他拉唑帕尼/他拉唑帕利在mCRPC患者中得安全性

　　在直接或间接参与同源重组修复的DNA损伤反应基因中，对聚(adp -核糖)聚合酶(PARP)的抑制在具有纯合子缺失、有害改变或两者兼有的细胞中是合成致命的。PARP抑制剂最近已被批准用于mCRPC的治疗，包括于2020年5月批准的rucaparib和olaparib。TALAPRO-1是首个评估他拉唑帕尼/他拉唑帕利单药治疗重度mCRPC和HRR基因改变患者的抗肿瘤活性和耐受性的多国2期临床试验。在首次完成日期，所有男性和BRCA1/2改变男性的客观缓解率分别为29.8%和45.9%，所有男性和BRCA1/2改变男性的中位rPFS分别为5.6和11.2个月。在2021年ASCO年会上，Niven Mehra博士及其同事展示了TALAPRO-1 他拉唑帕尼/他拉唑帕利在男性mCRPC患者中的安全性，目的是了解在试验期间不良事件患者是如何管理的。

　　TALAPRO-1是一项单臂、开放标签、2期研究，用于进展性mCRPC、可测量软组织疾病和可能对PARP抑制剂(ATM、ATR、BRCA1/2、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51C)致敏的DNA损伤反应突变的患者。接受了≥1例紫杉烷类化疗，并接受了≥1例新型激素治疗(enzalutamide/abiraterone)。主要目标是通过中央独立审查确认客观反应，安全性评估包括不良事件、剂量改变的发生率和因不良事件而永久停止治疗的发生率，以及临床实验室检测。

　　在他拉唑帕尼/他拉唑帕利治疗的人群中(1 mg/日;N =127)， 95.3%(121/127)发生全因果性不良事件。常见(≥15%)的血液学不良事件是贫血(各级，48.8%;3级，30.7%[无4级事件])，血小板减少症(所有级别，18.9%;3/4年级，8.7%)和中性粒细胞减少症(所有年级，16.5%，3年级，7.9%[没有4年级])。最常见的非血液学不良事件(≥15%)是恶心(任何级别，33.1%;3/4级，2.4%)，食欲下降(任何级，28.3%;3/4级，3.1%)，乏力/疲劳(任何级别，23.6%/19.7%;年级的3/4,3.9% / 1.6%):

　　从第一次给药到≥3级贫血、中性粒细胞减少和血小板减少首次发作的中位时间分别为56、48和17天。3级贫血持续中位数为7天，3级中性粒细胞减少持续中位数为12天，3级和4级血小板减少持续中位数分别为8天和11天。从第一次给药到第3级紧急血液学不良事件发生和持续时间的中位时间如下:

　　血液学不良事件通常发生在他拉唑帕尼/他拉唑帕利治疗的前4-5个月，并通过剂量调整和支持性护理进行管理。34.6%的患者接受过输血产品，大多数输血发生在血红蛋白7.0-10.0 g/dL之间。重复3/4级血液学不良事件在塔拉唑帕利组不常见(贫血+中性粒细胞减少4.7%;贫血+血小板减少5.5%;中性粒细胞减少+血小板减少1.6%)。在贫血患者中，12.6%的人同时出现疲劳;在血小板减少患者中，4.7%的患者随后出现出血事件;在中性粒细胞减少的患者中，1.6%的人有重叠感染。在接受治疗的人群中，33例患者(26.0%)因全因果不良事件减少了他拉唑帕尼/他拉唑帕利的剂量。因全因果不良事件而停止治疗的发生率较低，15例患者(11.8%);导致他拉唑帕尼/他拉唑帕利停药常见的(≥2例患者)不良事件是背痛和血小板计数下降(各为1.6%[2/127例患者])。没有治疗相关的死亡病例。

　　Mehra博士总结了TALAPRO-1研究的安全性分析，总结如下:

　　在TALAPRO-1研究中，mCRPC男性患者通过减少剂量和支持性护理处理紧急治疗不良事件，不良事件剂量减少最常发生在开始服用他拉唑帕尼/他拉唑帕利的前4-5个月，常报道的全级别紧急治疗不良事件是贫血、恶心、食欲下降和乏力。

　　证实的安全性，结合观察到的持久的抗肿瘤活性，支持进一步评价他拉唑帕尼在晚期前列腺癌中的作用。目前有两项正在进行的3期临床试验:TALAPRO-2 (NCT03395197)和TALAPRO-3 (NCT04821622)在HRR基因改变的转移性切除敏感前列腺癌患者中作为一线治疗，比较他拉唑帕尼/他拉唑帕利+ enzalutamide和enzalutamide单药治疗的疗效。微信扫描下方二维码了解更多：