他拉唑帕尼/他拉唑帕利与其他药物的组合

　　他拉唑帕尼/他拉唑帕利是一种新型的活性 PARP 抑制剂，具有较高的临床疗效和可接受的不良事件特征。它已证明对所有疾病亚型、脑转移患者和以前接触过铂的患者都有活性。这种新药最近已被 FDA 批准用于生殖系BRCA1/2突变患者，应纳入临床实践。他拉唑帕尼与其他药物（如细胞毒性化疗和抗 PD1 药物）的组合似乎很有前景，需要进一步研究。

　　他拉唑帕尼和免疫疗法：

　　鉴于免疫检查点抑制剂在癌症治疗方面取得的重大进展，近年来人们对免疫系统与肿瘤 DNA 损伤之间的相互作用进行了更多的探索。DNA 损伤反应与先天免疫直接相关，因为细胞具有感知受损 DNA 和外来 DNA 的能力。细胞感知 DNA 的机制之一是通过干扰素基因刺激器 (STING) 途径。该系统对于细胞识别 DNA 病毒尤其重要，也可以被来自微生物的 DNA 激活，并与某些自身免疫性疾病的发病机制有关。此外，通过 STING 途径产生的 I 型干扰素通过抗原的交叉呈递直接参与肿瘤抗原特异性 T 细胞的激活。在这种情况下，患者BRCA突变会降低修复能力，最终导致突变率增加并产生可通过 STING 途径激活 T 细胞反应的新抗原。

　　最近，不同的研究表明，在不同的细胞系和临床前模型中，PARP 抑制剂通过激活 STING 通路，引起强烈的抗肿瘤免疫反应，增加肿瘤微环境中增殖的 CD8+ T 细胞的浸润。此外，这些研究还表明，PARP 抑制剂和检查点抑制剂的组合具有协同作用，为评估这种组合的疗效的临床试验提供了依据。

　　MEDIOLA 试验 (NCT02734004) 是一项非Ib/II 期试验，旨在评估奥拉帕利和 durvalumab 联合治疗携带胚系BRCA突变的HER2 阴性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。如果在没有疾病进展的情况下停止使用铂类药物，则允许先前的铂类治疗。主要终点是 12 周疾病控制率 (DCR)。三十二名患者被纳入疗效分析。12 周 DCR 为 81%（90% CI：66%，92%），28 周 DCR 为 47%（90% CI：32%，63%）。整个队列的 ORR 为 56% (95% CI: 38%, 74%)，1 (3%) 名患者完全缓解，17 (53%) 名患者部分缓解，8 (25%) 名患者稳定疾病和 6 (19%) 名患者出现疾病进展。中位 PFS 为 6.7 个月（95% CI 为 4.6、11.7 个月）。报告的常见的 3 级或 4 级不良事件是贫血 (11.8%)、中性粒细胞减少 (8.8%) 和胰腺炎 (5.9%)。

　　另一项 I/II 期研究是 TOPACIO/KEYNOTE-162 试验，该研究评估了类似组合尼拉帕利加派姆单抗在转移性三阴性乳腺癌中的疗效和安全性。与 MEDIOLA 不同的是，TOPACIO 试验包括有或没有种系BRCA突变的患者。主要结果是 ORR。在 46 名可评估的患者中，20 名获得了持久的临床益处（任何完全缓解/部分缓解或疾病稳定≥16 周），其中 8 名患有BRCA野生型肿瘤患者，1 名BRCA未知患者。

　　目前，JAVELIN PARP MEDLEY (NCT03330405) 是一项正在进行的 I/II 期试验，正在评估他拉唑帕尼联合 avelumab 治疗具有BRCA或ATM基因缺陷的实体瘤患者。

　　他拉唑帕尼与细胞毒化疗联合：

　　将他拉唑帕尼和其他 PARP 抑制剂用于其他适应症并与其他药物联合使用的前景是有希望的。首先，已经评估了将 PARP 抑制剂和细胞毒药物联合使用来增加化疗敏感性的基本原理，并且 I 期试验表明某些联合使用是安全的。与顺铂或卡铂以及拓扑替康和替莫唑胺联合使用的疗效最佳，BRCA相关乳腺癌的缓解率高达 73%。最近发表的 III 期 BrightNess 试验表明，在紫杉醇和铂中加入维利帕利与紫杉醇和卡铂具有相同的 ORR (p= 0.36)。正在进行的 I 期试验 (NCT02358200) 正在评估他拉唑帕尼联合卡铂继以紫杉醇治疗BRCA突变或三阴性转移性乳腺癌患者。然而，迄今为止仍然没有 III 期数据证明将这种药物组合纳入日常实践的切实临床益处。微信扫描下方二维码了解更多：