仑伐替尼E7080治疗期间肉碱水平与疲劳之间的关系

　　疲劳是肝细胞癌患者在仑伐替尼E7080治疗期间常见的不良事件。导致疲劳的一种机制可能涉及由肉碱缺乏引起的三磷酸腺苷合成异常。为了解决这种可能性，我们检查了仑伐替尼E7080治疗期间肉碱水平与疲劳之间的关系。

　　方法

　　这项前瞻性研究评估了 20 名接受仑伐替尼E7080治疗的肝细胞癌患者。在开始乐伐替尼治疗之前（第 0 天）以及之后的第 3、7、14 和 28 天，从患者身上收集血液和尿液样本。在每个时间点评估游离和酰基肉碱 (AC) 的血浆和尿液浓度。使用简要疲劳量表 (BFI) 评估日常疲劳的变化。

　　结果

　　与基线相比，第3 天和第 7 天的血浆游离肉碱 (FC) 水平显着更高（分别为p= 0.005、p= 0.005）。与基线相比，第 3 天的尿 FC 水平显着升高 (p= 0.030)，第 7天的尿 FC 水平与基线相比趋向于更高 (p= 0.057)。与基线相比，第14 天和第 28 天的血浆 AC 浓度显着升高（分别为p= 0.002、p= 0.005）。与基线相比，第14 天和第 28 天的血浆 AC-FC (AC/FC) 比率显着更高（p= 0.001，p= 0.003，分别）。血浆 AC/FC 比值与第 14 天和第 28 天的 BFI 评分变化之间存在显着相关性（分别为 r = 0.461，p= 0.041；r = 0.770，p= 0.002）。

　　结论

　　肝细胞癌患者肉碱和疲劳的纵向评估表明，仑伐替尼E7080会影响接受乐伐替尼治疗的患者的肉碱系统，并且肉碱不足会增加疲劳。肉碱不足的发生可能是治疗过程中出现疲劳的常见原因。

　　仑伐替尼E7080是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），于 2018 年在日本获批用于不可切除肝细胞癌的一线治疗。据报道，30%–75% 的普通肝细胞癌患者在乐伐替尼治疗期间出现意外疲劳。由于患者随后出现食欲减退、生活质量下降、抑郁和焦虑，疲劳是导致治疗中断的最常见原因之一。据报道，与另一种用于治疗肝细胞癌患者的 TKI 索拉非尼相比，仑伐替尼E7080治疗期间疲劳的发生率更高。因此，减轻乐伐替尼引起的疲劳是肝细胞癌患者治疗中日益重要的临床未满足需求。然而，导致仑伐替尼E7080引起疲劳的因素尚未阐明。

　　在这项研究中，我们表明仑伐替尼E7080在开始口服给药后有可能影响血浆和尿肉碱水平。

　　首先，我们发现在开始仑伐替尼E7080给药后 3-7 天内血浆和尿 FC 水平增加，并且尿肉碱排泄的增加与血浆肉碱水平有关。我们的结果表明，在仑伐替尼E7080治疗开始后的早期，血浆肉碱的处置与尿肉碱的处置相同。其次，我们发现，尽管在第 14 天和第 28 天等稳定状态下尿肉碱水平没有显着变化，但作为肉碱缺乏指标的血浆 AC/FC 比值由于血浆 AC 的增加而增加。专注。虽然肉碱处置波动的机制尚不清楚，就血浆肉碱的增加而言，仑伐替尼E7080可能会抑制细胞或线粒体内对肉碱的摄取，并且血浆肉碱水平的增加会导致尿排泄增加。鉴于肉碱穿梭 ，对于稳态下等离子体 AC 的增加有两种可能的主要解释。一种解释是，如果增加长链 AC，则 AC 的线粒体内摄取可能会减少。第二种解释是乙酰辅酶A可能在骨骼肌中积累，如果乙酰肉碱增加，肝细胞中的乙酰肉碱代谢可能会受损。

　　此外，在这项研究中，我们表明血浆 AC/FC 比率与疲劳的严重程度有关。无论是否存在病毒性肝炎，无论是病毒感染还是其他原因（分别为 r = 0.840 和 r = 0.773），BFI 与第 28 天的 AC/FC 比值之间存在很强的相关性。

　　对于临床医生来说，管理仑伐替尼E7080引起的疲劳、继续治疗并延长治疗时间至关重要，这可能会通过维持相对剂量强度来改善患者的生存期。仑伐替尼E7080可能或多或少与继发性药物诱导的肉碱不足相关的发现将导致药物治疗质量的提高。据我们所知，这是第一项证明肝细胞癌患者乐伐替尼治疗期间肉碱动力学与疲劳之间关联的研究。

　　总之，我们的研究结果表明仑伐替尼E7080治疗与药物诱导的肉碱不足有关。因此，在治疗期间监测血液肉碱水平可能有助于预测疲劳的发展。需要进一步的研究来阐明补充左卡尼汀在预防或改善疲劳方面的作用。微信扫描下方二维码了解更多：