在（E7080）乐伐替尼治疗分化型甲状腺癌(SELECT) 的3 期S研究中，乐伐替尼改善了放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者与安慰剂相比的无进展生存期 (PFS) 和总体缓解率。该研究的目的是表征乐伐替尼治疗后肿瘤大小的变化。
SELECT 是一项 3 期、随机、双盲、多中心研究。在这项临床试验中，乐伐替尼（n = 261）和安慰剂治疗（n = 131）患者的肿瘤评估是通过独立放射学审查根据实体瘤版本的反应评估标准 1.1 以 8 周为间隔进行的。乐伐替尼（24 毫克，每天一次）或安慰剂，以 28 天为周期，直至出现不可接受的毒性、疾病进展或死亡。
结果：对于接受乐伐替尼的患者，肿瘤大小的中位最大百分比变化为 -42.9%（响应者，-51.9%；无响应者，-20.2%）。首次评估时肿瘤体积缩小最为明显（中位数，随机化后第 8 周时为 -24.7%）；此后，变化率较慢但持续（-1.3%/月）。在多变量模型中，第一次评估时肿瘤大小的百分比变化是 PFS 的一个略微显着的阳性预测因子 (P= .06)。
结论：乐伐替尼带来的肿瘤大小变化具有两个阶段的特点：最初的快速下降，然后是缓慢、持续的缩小。
乐伐替尼是血管内皮生长因子 (VEGF) 受体 1-3、成纤维细胞生长因子受体 1-4、血小板衍生生长因子受体-α、ret 原癌基因 (RET) 和干细胞因子受体 (KIT) 的口服多激酶抑制剂。在 (E7080) 乐伐替尼治疗分化型甲状腺癌 (SELECT) 中，一项对 392 名放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (RR-DTC) 患者进行的 3 期、随机、双盲、多中心研究，乐伐替尼治疗显着延长无进展生存期。
值得注意的是，乐伐替尼治疗的总体缓解率 (ORR) 为 64.8%，其中包括 4 名实现完全缓解 (CR) 的患者，而安慰剂治疗患者的 ORR 为 1.5%（所有部分缓解）。ORR 是肿瘤学临床试验的一个关键终点，并且在多项研究中与总生存期的改善相关，包括转移性乳腺癌 和混合肿瘤类型的荟萃分析，但在 RR-DTC中还没有）。在最近提交给美国食品和药物管理局的转移性非小细胞肺癌临床试验的荟萃分析中，发现 ORR 与 PFS 密切相关。然而，ORR 或 PFS 与总生存之间的关联尚未确定，可能是因为交叉研究设计和研究后干预 。由于肿瘤体积的变化是衡量患者对治疗反应的核心，因此该探索性分析检查了 SELECT 中肿瘤大小变化的速率、幅度和持续时间。
在 3 期 SELECT 研究中，根据第 8 周的第一次治疗后放射学评估评估，乐伐替尼对 RR-DTC 患者的治疗导致许多患者的肿瘤大小早期显着减小。由于 8 周是最早的评估时间点，因此尚不清楚反应是否可能更快。重要的是临床医生意识到这种快速反应可以获得的重要临床价值，特别是因为晚期疾病患者可能会因肿瘤体积或负担而出现疼痛或其他并发症；因此，大量的肿瘤减灭可能会延迟或取消某些患者对手术干预的需要或使手术更容易。
在第一次放射学评估后，接受乐伐替尼（E7080）治疗的患者的肿瘤显示出较慢但持续的大小减小。大多数抗癌或抗血管生成疗法的一个问题是，肿瘤通常通过上调逃逸或抵抗机制来规避治疗，从而对治疗产生耐药性 。因此，使用乐伐替尼治疗观察到的持续肿瘤减少尤其值得注意。这可能是因为乐伐替尼抑制的多靶点性质，特别是对成纤维细胞生长因子受体信号网络和 RET 的抑制，它们已被证明在甲状腺癌的发展和进展中发挥关键作用。乐伐替尼作为 V 型多激酶抑制剂的独特结合模式也可以解释使用乐伐替尼治疗观察到的快速和延长反应。
乐伐替尼诱导的肿瘤减少程度与治疗前 8 周期间乐伐替尼的暴露量和治疗持续时间相关。此外，观察到的肿瘤减少也与 Tg 水平的下降有关，Tg 水平通常用作衡量甲状腺肿瘤治疗成功的指标。尽管我们不知道是否存在因果关系，但这可能提供支持证据表明不应降低乐伐替尼的起始剂量，这与一些临床医生试图限制药物相关毒性的做法相反。8 周时乐伐替尼诱导的肿瘤大小减小与 PFS 显着相关，尽管一旦考虑到其他基线患者特征，这种相关性就会减弱。该分析有几个局限性，包括缺乏生活质量评估和症状数据的收集，这将为减少肿瘤负担的益处提供额外的背景。在第一次 8 周放射扫描之前缺乏数据也限制了更准确地确定何时真正发生肿瘤负荷减少的能力。
总之，与安慰剂相比，乐伐替尼（E7080）在 3 期 SELECT 试验中对 RR-DTC 患者的治疗不仅显着延长了 PFS，而且显着降低了肿瘤负荷。需要进一步调查以证实这些发现。微信扫描下方二维码了解更多：
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