元素制药他达拉非/希爱力治疗小儿肺动脉高压的初步经验

　　我们的目的是调查他达拉非（希爱力）对从西地那非过渡或接受他达拉非作为初始治疗后的肺动脉高压儿童的安全性、耐受性和影响。回顾性评估了 33 名患有肺动脉高压的儿科患者。33 名患者中有 29 名从西地那非改用他达拉非。从西地那非改变的主要原因是每天给药一次。西地那非和他达拉非的平均剂量分别为 3.4+/-1.1 mg/kg/天和 1.0+/-0.4 mg/kg/天。在接受重复导管插入术的 29 名患者中，有 14 名在从西地那非过渡到他达拉非后观察到平均肺动脉压 (mmHg) 的统计学显着改善（53.2+/-18.3 对 47.4+/-13.7，p<0.05) 和肺血管阻力指数 (unitsxm2)（12.2+/-7.0 对 10.6+/-7.2，p<0.05）。在用他达拉非作为初始治疗的 4 名患者中，注意到临床改善。从西地那非过渡到他达拉非的患者的副作用特征相似，包括头痛、恶心、肌痛、鼻塞、潮红和过敏反应。两名患者因偏头痛或过敏反应停用他达拉非。一名服用西地那非的患者在过渡到他达拉非后没有突发晕厥。他达拉非可安全地用于患有肺动脉高压的儿科患者，并可预防疾病进展。

　　肺动脉高压 (PAH) 的特征是内皮和平滑肌细胞增殖和肺血管重构，导致肺动脉压进行性升高、肺血管阻力增加、右心衰竭和死亡 。进行性血管功能障碍的机制部分是由血管收缩剂（包括内皮素-1）的过度表达和血管扩张剂（包括前列环素和一氧化氮）的减少引起的。钙通道阻滞剂等常规疗法已被用于改善 PAH 患者的症状。然而，钙通道阻滞剂的使用受到限制，因为很少有患者适合这种疗法。目前，具体的靶向疗法已被批准用于治疗包括前列腺素，内皮素受体拮抗剂，和5型磷酸二酯酶（PDE-5I）。目前有两种口服 PDE-5i（西地那非和他达拉非）用于治疗成人 PAH。他达拉非是一种每日一次给药的药物，与西地那非（4 小时）相比，其半衰期更长（约 17 小时）。2009 年，Galiè 等人。报告了一项对 405 名成年 PAH 患者进行为期 16 周的双盲、安慰剂对照研究。他们得出的结论是，40 毫克他达拉非的耐受性良好，可改善运动能力和生活质量，并减少临床恶化。基于这项研究，他达拉非被美国食品和药物管理局批准用于治疗成年 PAH 患者。然而，关于他达拉非在患有 PAH 的儿童中的使用知之甚少。我们的目标是调查他达拉非在从西地那非过渡或接受他达拉非作为初始 PDE-5i 治疗后的 PAH 儿童中的安全性、耐受性和影响。

　　我们发现口服他达拉非（希爱力）作为每天一次给药的药物在儿科患者中具有良好的耐受性。大多数从西地那非（平均剂量；3.4+/-1.1 mg/kg/天）转换为他达拉非（1.0+/-0.4 mg/kg/天）的患者成功地继续他达拉非治疗，而无需再换回西地那非。只有 2 名患者因包括偏头痛和过敏反应在内的副作用而停止使用他达拉非。因此，儿童他达拉非治疗的中止率为 6%。尽管进行了伴随治疗，但在 29 名重复导尿的患者中，有 14 名患者与西地那非相比，他达拉非在统计学上改善了血流动力学数据，包括平均肺动脉压、肺血管阻力指数和肺-全身血管阻力比。重要的，过渡到他达拉非后，在超声心动图数据、脑钠肽水平、6 分钟步行距离和世界卫生组织功能等级方面，西地那非的临床益处得以保持。短期随访无死亡病例。

　　本研究有助于指导儿科 PAH 患者的他达拉非治疗，因为我们的研究表明他达拉非在儿科 PAH 患者中的使用是安全的。此外，在他达拉非的随访期间，疾病进展很少见。最近，他达拉非在美国已被批准用于治疗成人 I 组肺动脉高压。在之前的一项大型研究中，即使在接受波生坦作为背景治疗的成年 PAH 患者中，每天一次口服 40 毫克他达拉非也能有效提高运动能力。他达拉非在艾森曼格综合征患者的前瞻性队列研究中显示出有益效果。尽管最近有几篇关于他达拉非治疗的报道，但他达拉非尚未被批准用于儿科患者。本报告是第一个描述 PAH 儿科患者专用队列的临床益处和安全性的报告。目前还没有确定西地那非或他达拉非在儿科 PAH 患者中的剂量。我们从成人研究中推断出本研究的儿科剂量。尽管他达拉非剂量是经验性的，但它们似乎是安全有效的。我们的研究提供了关于口服他达拉非治疗作为儿科 PAH 的额外靶向治疗的有用性的重要信息。

　　从西地那非过渡到他达拉非后血流动力学改善的原因尚不清楚，但可能是药代动力学差异引起的。与西地那非不同，他达拉非较长的半衰期使血清水平更加一致，这在 PAH 患者的血流动力学方面可能具有优势。此外，由于每日多次给药，西地那非治疗可能存在依从性较差的风险。我们的结果提供了初步数据，即儿科患者可能会从西地那非转换为他达拉非，作为每天给药一次的药物，具有可耐受的安全性。

　　本研究的局限性在于样本量小和观察持续时间相对较短。由于患者很少，我们无法评估他达拉非作为儿科人群初始治疗的疗效。因此，他达拉非在儿童中的临床发现仍有待更大规模研究的证实。另一个限制也可能是研究人群的相对异质性。然而，大多数儿科 PAH 研究由患有特发性 PAH 和与先天性心脏病相关的 PAH 的儿童组成。因此，需要一项涉及 PAH 患者的更大规模研究来确定我们在儿童 PAH 中观察到的结果是否适用于更大的儿科人群。最后，我们没有进行药代动力学分析，这应该在未来的研究中进行。

　　结论：

　　每天给药一次的便利性促使儿科患者从西地那非过渡到他达拉非（希爱力）。他达拉非可以安全地用于患有 PAH 的儿科患者，并可以预防疾病进展。微信扫描下方二维码了解更多：