突变状态的活性和对布加替尼/布吉他滨的获得性耐药

　　布加替尼（布吉他滨）肺癌试验中的 ALK是一项随机、II 期、开放标签、多中心、国际研究，旨在评估布加替尼（每天 90 毫克）两种不同给药方案的疗效和安全性ALK患者每天 180 毫克，7 天导入 90 毫克）-重排、局部晚期或转移性非小细胞肺癌，之前曾接受克唑替尼治疗。患者根据基线时是否存在脑转移和对先前克唑替尼的最佳反应进行分层，并以 1:1 的比例随机接受口服布加替尼 90 毫克/天（A 组）或 90 毫克/天，持续 7 天，然后是 180 毫克/天。手臂 B)。主要终点是研究者评估确认的 ORR。次要终点包括 PFS 和独立审查委员会评估的确认 ORR 和 CNS 反应/PFS。随机化的 II 期设计不用于组间的统计比较；然而，对无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 进行的事后比较被用于支持剂量选择。

　　Kim 等人于 2016 年对这项研究进行了中期分析。共有 112 名患者被随机分配到 A 组，110 名患者被随机分配到 B 组。两组中大约 70% 的患者有脑转移。截至 2016 年 2 月 29 日，研究人员评估的 A 组 ORR 为 45%（95% 置信区间 (CI)：34-56），其中包括一项确认的 CR。B 组的 ORR 为 54%（95% CI：43-65），包括 4 个确认的 CR。反应包括在基线时具有 G1202R 突变的患者 B 组中确认的部分反应。A 组的中位 PFS 为 9.2 个月，B 组的中位 PFS 为 12.9 个月。在基线时有可测量的活动性脑转移的患者（定义为之前没有放疗的病变或放疗后有进展的患者）中，颅内 ORR 在 90 mg 时为 36%，在 180 mg 时为 67%。该研究最近完成了应计制，预计主要完成日期为 2017 年 11 月。

　　ALTA-1L是一项在一线环境中进行的布加替尼与克唑替尼对比的 III 期头对头试验，预计主要完成日期为 2019 年 4 月。同样计划但尚未开放招募的是布加替尼在第二代 ALK TKI、色瑞替尼和艾乐替尼治疗疾病进展患者中的II 期研究。该试验的结果可能有助于阐明布加替尼可能成为合理的二线或三线治疗选择的患者群体。

　　使用从 I/II 期和 ALTA 试验中收集的肿瘤组织的下一代测序 (NGS)，根据并发 ALK 融合背景下的ALK突变状态，表征了布加替尼在接受克唑替尼治疗后进展的患者中的活性。使用 FoundationOne NGS 平台分析肿瘤样本。对克唑替尼进展后和布加替尼治疗前收集的总共 32 个样本进行了分析，发现了 9 名具有继发性ALK突变的患者（F1174L、S1206F、G1269A、L1196M、G1202R、F1245V）。已知继发性ALK激酶结构域突变患者的确认 ORR为 67% (6/9)。

　　在 Gettinger 等人的同一研究中，在接受布加替尼治疗后进展的患者中，总共有 6 个样本通过 NGS 进行了评估，其中 5 个样本在ALK激酶结构域中具有可检测的继发性突变。三名患者具有复杂的突变模式，具有复合突变和一种BRAFG469A 驱动突变与ALKG1202R 突变相结合。Gainor 等人进行了类似的分析，其中评估了来自ALK重排 NSCLC 患者的103 次重复活检，这些患者在使用各种 ALK 抑制剂后进展。6 名患者在布加替尼治疗进展后接受了活检。6 名患者中有 5 名之前接受过克唑替尼治疗。这些患者都没有接受过另一种第二代 ALK 抑制剂。中位治疗持续时间为 20.2 个月 (12.1-44.4)。没有患者对布加替尼有内在耐药性。在 71% 的布加替尼耐药标本中观察到ALK耐药突变。最常见的ALK耐药突变是 G1202R，在三个样本（一个有 CNS 进展）中观察到。其他患者有ALKE1210K、D1203N 或 S1206Y/C 突变。现在布加替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。