卡马替尼(Capmatinib)加厄洛替尼在MET阳性肺癌中的研究

　　MET 失调是非小细胞肺癌 (NSCLC) 的致癌驱动因素，也是表皮生长因子受体 (EGFR) 突变疾病患者对 TKI（酪氨酸激酶抑制剂）耐药的机制。本研究旨在确定联合 EGFR 和 MET 抑制剂作为克服和/或延迟 EGFR-TKI 耐药性策略的安全性和初步疗效。

　　在 MET 阳性 NSCLC 患者中使用了卡马替尼（Capmatinib）联合厄洛替尼的标准 3 + 3 剂量递增试验。剂量递增队列中的 18 名患者每天两次接受 100-600 毫克的卡马替尼和每天 100-150 毫克的厄洛替尼。有两个剂量扩展队列。队列 A 包括 12 名患有对 TKI 耐药的EGFR突变肿瘤患者。队列 B 包括 5 名患有EGFR野生型肿瘤的患者。主要结果是评估安全性并确定该组合的推荐 II 期剂量 (RP2D)。

　　结果：

　　最常见的任何级别的不良事件是皮疹 (62.9%)、疲劳 (51%) 和恶心 (45.7%)。Capmatinib 与厄洛替尼组合时表现出非线性药代动力学，同时没有显示出显着的药物相互作用。RP2D 是 400 毫克每天两次卡马替尼片剂，每天 150 毫克厄洛替尼。剂量扩展队列 A 的总体反应率 (ORR) 和 DCR 分别为 50% 和 50%。在队列 B 中，ORR 和疾病控制率分别为 75% 和 75%。

　　结论：

　　卡马替尼（Capmatinib）与厄洛替尼联合使用的安全性与之前的研究一致。我们观察到在特定患者人群中的疗效。对于EGFR激活突变的患者，有必要对卡马替尼加 EGFR-TKI 进行持续评估。

　　异常的 MET 信号在肿瘤侵袭、进展、转移和存活中起作用。MET扩增是对第一代 EGFR-TKI 产生耐药性的公认机制，发生在 5%-22% 的EGFR突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中。6-8此外，MET扩增是第三代EGFR TKI奥希替尼治疗后常见的耐药机制，发生率从14%到30%不等。从头MET扩增和MET外显子 14 剪接突变是已知的独立致癌驱动因素。在临床前，MET 蛋白过表达已被证明是致癌的，但其在人类肿瘤中的转化潜力是有争议的。15,16总的来说，MET 失调在肺癌中发挥着重要的生物学作用，使其成为理想的药物靶点。

　　异常的 MET 信号在非小细胞肺癌的肿瘤侵袭、进展、转移和存活中发挥作用。它是第三代 EGFR TKI 的常见耐药机制，MET 扩增和外显子 14 突变是独立的致癌驱动因素。由于信号通路重叠，我们试图确定卡马替尼与厄洛替尼的组合是否安全，并在 EGFR 或 MET 改变的肿瘤患者中证明疗效信号。

　　我们证明了卡马替尼和厄洛替尼的组合是安全的。此外，我们证明了 EGFR 突变患者和 EGFR TKI 获得性耐药患者的总体反应率为 50%，并进一步证明了卡马替尼对 MET 外显子 14 突变患者的疗效。

　　联合靶向治疗、卡马替尼和 EGFR TKI 的使用可能有助于治疗对一线治疗有耐药性的患者，并且考虑作为一线治疗以提供长期反应很重要。

　　Capmatinib (卡马替尼) 是一种高效、选择性的口服 MET 抑制剂，最近已被批准用于治疗具有MET外显子 14 突变的肿瘤。在 I 期研究中，在具有 MET 失调的EGFR野生型 (WT) 肿瘤的预处理患者中观察到抗肿瘤活性。常见的不良反应是厌食 (33%)、恶心 (30%)、呕吐 (27%) 和疲劳 (27%)。推荐的 II 期剂量是每天两次 600 毫克胶囊。

　　临床前，尽管有效抑制 MET 激酶活性，但卡马替尼表现出最小的单药细胞毒性。然而，它恢复了对厄洛替尼的敏感性并促进了非小细胞肺癌模型中的细胞凋亡，从而使 HGF 对厄洛替尼产生耐药性。根据试验开发期间可用的数据，我们建议卡马替尼加厄洛替尼的组合是安全的，并且在因 MET 激活旁路途径而在厄洛替尼治疗中出现疾病进展的EGFR突变肿瘤患者中显示出疗效。此外，它可能会增加具有 MET 失调的EGFRWT 肿瘤的TKI 初治患者的反应持续时间。微信扫描下方二维码了解更多：