依维莫司Everolimus在人体中主要通过CYP3A4代谢消除

　　依维莫司在人体中主要通过CYP3A4代谢消除。CYP3A4的活性在胎儿中极弱或不存在，出生后开始增加，1个月后达到成人活性的30%-40%，6至12个月时达到成人水平的50%。随着CYP3A4同工酶能力在新生儿中开始成熟到青春期满负荷，依维莫司的清除率也随着年龄的增长而变化。由于体型和肝酶容量随年龄增长的速度不同，依维莫司清除率随年龄变化的模式因清除率是否标准化为BSA而不同。因为BSA增加到18岁并且此后基本保持不变，所以在我们的研究中观察到不同年龄范围内依维莫司清除率的差异。　　

　　基于剂量归一化Cmin在不同年龄范围的患者中，依维莫司清除率在1至<3岁和≥3至<6岁的患者中较低，而根据BSA归一化的依维莫司清除率在≥12至<18岁的患者中较低年和≥18岁。剂量归一化Cmin(Cmin/dose)与表观清除率呈负相关，因此剂量归一化Cmin与年龄之间的关系是清除率与年龄之间关系的镜像。使用剂量标准化的Cmin作为替代指标，依维莫司清除率随年龄变化的模式在TSC相关SEGA20患者中相似和TSC相关难治性癫痫患者。　　

　　除了年龄对依维莫司血药浓度的影响外，TSC相关难治性癫痫患者接受CYP3A4酶诱导AEDs(EIAEDs)的伴随给药，这可能会影响依维莫司在血液中的清除率。正如预期的那样，同时服用CYP3A4/PgP诱导剂的患者在所有年龄范围内均具有较低的剂量标准化Cmin。由于年龄和CYP3A4EIAED伴随药物的使用都会影响依维莫司的清除率，因此建议TDM将Cmin维持在TSC癫痫患者的目标浓度范围内。由于以下原因，建议目标浓度范围为5-15ng/mL。(1)时间归一化的Cmin5.3ng/mL是阈值浓度，高于该阈值，从基线SF的预测变化的95%CI与安慰剂患者从基线癫痫发作的预测变化的95%CI不重叠，因此这表明Cmin为5.3ng/mL是治疗范围的下限。　　

　　(2)此外，5-15ng/mLTN-Cmin范围内的癫痫反应在数值上优于<5ng/mL，并且更高的Cmin与更好的癫痫反应相关。此外，关于Cmin值>15ng/mL的数据有限，这限制了评估Cmin安全性的能力暴露>15ng/mL，因此这表明治疗范围的上限，至少在获得进一步结果之前是初步的。(3)尽管在TN‐Cmin<3ng/mL时报告AESI的患者百分比低于在较高TN‐Cmin时报告的患者的百分比，但在TN‐Cmin时报告AESI的患者百分比范围为3至<5ng/mL和5-15ng/mL相似。在3-15ng/mLCmin暴露范围内未观察到总体安全性的显着差异。(4)大部分观察到的Cmins在该研究中在范围5-15纳克/毫升，在研究中观察到依维莫司的安全性和耐受性是用在TSC设置以前的经验，一致7，10和分级（严重性）的大多数事件是适度（通常为1级或2级）。　　

　　在EXIST-3研究的核心阶段的第1周观察到，成人患者的Cmin中位数<5ng/mL，在其他范围的患者中最低。为了提供更简单的基于年龄的起始剂量方案并提高成年患者起始剂量后的Cmin水平，已经提出了基于2个年龄类别而不是3个类别的起始剂量方案；对于未接受EIAED或其他CYP3A4/PgP诱导剂的<6岁患者，建议起始剂量为6mg/m2，对于6岁以上的患者，建议起始剂量为5mg/m2。对于同时接受CYP3A4/PgP诱导剂（卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、氯巴占、托吡酯）的患者，剂量为9mg/m6岁以下者推荐2剂，6岁以上者推荐8mg/m2。　　

　　此外，与EXIST-3研究中使用的固定2-mg滴定剂量（或同时使用CYP3A4/PgP诱导剂的患者为4mg）相比，建议使用1-4mg的灵活滴定剂量方案。对于某些患者（例如，体型较大的患者和/或依维莫司Everolimus清除率较高的患者），固定的2mg滴定剂量可能太低。灵活的滴定剂量方案可能会减少滴定步骤的数量，以在目标范围内达到Cmin。模拟支持基于简单剂量比例的1-4mg推荐起始剂量和滴定剂量方案，预测在1-2次剂量滴定后，预测Cmin的25-75个百分位在目标5-15ng/mL范围内。我们用2个例子来说明1-4-mg灵活滴定剂量的使用。对于接受4mg/d起始剂量并达到4ng/mL稳态浓度的患者，若要达到依维莫司浓度>5ng/mL（例如6ng/mL），新剂量将为6mg/d（增加2mg/d）。同样，如果患者接受8mg/d的起始剂量并达到4ng/mL的稳态浓度，则新剂量将为12mg/d（增加4mg/d）。详情请扫码咨询：