瑞戈非尼Regorafenib还靶向多种激酶

　　在这项评估瑞戈非尼与一线化疗治疗转移性EG腺癌患者的II期试验中，该组合显示出可控的安全性和临床活性，6个月PFS为53%（95%CI，38%–71%）。尽管该PFS高于仅接受化疗的历史对照，但该试验未达到其预先指定的终点，可考虑进行进一步调查。　　

　　临床前和临床数据表明，几种生长因子调节血管生成促进肿瘤细胞生长和转移，以及血管生成剂，包括ramucirumab和regorafenib已经证实功效二线或三线治疗癌症EG。然而，我们的研究增加了越来越多的工作，表明在一线化疗中加入抗血管生成治疗缺乏生存益处。在III期AVAGAST试验中，与单独化疗相比，贝伐珠单抗加化疗在PFS和ORR方面略有改善，但没有生存获益。同样，最近报道的随机、安慰剂对照的III期RAINFALL试验发现，在顺铂/氟嘧啶中加入雷莫芦单抗并没有改善OS。第二阶段的研究也加入ramucirumab要么FOLFOX或S1+奥沙利铂的时候没有找到一个利益。尽管除VEGFR2外，瑞戈非尼还靶向多种激酶，但这种更广泛的活性似乎并没有转化为更好的临床活性。因此，抗血管生成药物作为EG癌一线治疗的明确益处尚未得到证实。　　

　　这种在一线EG癌症治疗中缺乏疗效的分子基础尚不清楚。一种可能的解释是一线化疗选择对血管生成抑制剂更敏感的肿瘤。与此观点一致，存在几种类型的肿瘤表明的该铂电阻增强分泌或依赖于血管生成因子如VEGF的临床前数据。此外，化疗主干可能会调节血管生成阻断的作用，因为雷莫芦单抗与紫杉醇联合治疗EG癌症已显示出临床益处，但与铂类方案无关。多项研究表明，紫杉醇具有抗血管生成特性和体内动物数据表明，紫杉醇强烈动员内皮前体，而顺铂则不能。最后，接受二线治疗的患者可能对化疗无效，因此与一线治疗相比，我们可能会观察到血管生成阻滞剂的效果更大。详细的探索性分析可能有助于阐明对血管生成抑制的反应和抵抗机制。　　

　　使用我们的NGS面板，我们首次展示了接受瑞戈非尼治疗的患者的EG癌症的广泛基因组特征。我们的队列富含CIN肿瘤，而GS和MSI-H亚型分别罕见或不存在。这些数据与转移性MSI-H肿瘤与局部EG癌相比较低的频率以及在西方人群中报告的CINGEJ肿瘤的较高患病率一致。我们确定了6名ERBB2扩增患者，但根据临床标准（免疫组织化学[IHC]和/或荧光原位杂交[FISH]阳性），只有3名患者为HER2阳性。NGS和IHC/FISH之间的这种HER2不一致可能部分归因于肿瘤异质性，正如我们之前所证明的。　　

　　我们没有发现任何与一线化疗加瑞戈非尼反应相关的基因组改变，尽管该分析受到样本量小的限制。需要更大的数据集才能就特定改变对治疗反应的影响做出明确的结论。肿瘤基因组学仍有可能无法完全解释对一线化疗或抗血管生成药物的反应。相反，可能需要对肿瘤转录组、蛋白质组、代谢组或其他特征进行更广泛的评估，以阐明预测性生物标志物。值得注意的是，我们发现所有6名ERBB2患者扩增受益于瑞戈非尼加FOLFOX，六名患者中有五名表现出PR或CR(83%)。通过靶向多种酪氨酸激酶，瑞戈非尼Regorafenib可以阻断RTK-RAS-PI3K信号，该信号在HER2阳性肿瘤中过度激活。详情请扫码咨询：