布加替尼/布吉他滨在临床试验中的详细数据

　　2010 年，Rivera 等人首次报道了布加替尼（布吉他滨）与克唑替尼相比的临床前疗效和活性，确立了布加替尼作为具有广泛治疗指数的强效 ALK 抑制剂。在一组 7 个ALK重排的 ALCL 和 NSCLC 细胞系中，抑制 ALK 磷酸化 50% (GI50)的布加替尼浓度范围为 4 至 31 nmol/L。它展示了ALK重排与ALK野生型细胞系的100 倍选择性。

　　为了研究布加替尼与克唑替尼相比的体内功效，将ALK重排的 ALCL Karpas-299 或ALK皮下植入严重联合免疫缺陷米色小鼠-重排的 NSCLC H2228 细胞并口服布加替尼（10、25 或 50 毫克/公斤，每天一次）或克唑替尼（25、50 或 100 毫克/公斤，每天一次）14 天（Karpas-299）或 21 天（ H2228）。与克唑替尼相比，在显着较低剂量的布加替尼观察到肿瘤消退：布加替尼的给药剂量为 25 mg/kg (ALCL) 和 10 mg/kg (NSCLC)，而克唑替尼的给药剂量为 100 mg/kg。在 ALCL 模型的药代动力学/药效学研究中，给予 100 mg/kg 克唑替尼后 ALK 磷酸化的抑制介于给予 10 或 25 mg/kg 布加替尼后观察到的抑制之间。每种药物血浆水平的分析结果表明，在暴露水平（AUC 和 24 小时谷值血浆水平）低 4 至 10 倍时，布加替尼的疗效与克唑替尼相当。

　　布加替尼的效力是克唑替尼的 10 倍，治疗指数是克唑替尼的 10 倍。早期的动物研究显示了布加替尼的有利特征，包括对多种动物物种的良好口服生物利用度、中等的体外血浆结合（小鼠、大鼠、猴和人血浆），以及对主要细胞色素 P450 亚型的抑制最小。这些数据支持对布加替尼在患有以下疾病的患者中进行进一步的临床评估ALK-重排肿瘤。

　　最近报道了一项关于布加替尼的单臂、开放标签 I/II 期试验。I 期剂量递增是在晚期恶性肿瘤患者中进行的，主要目标是确定推荐的 II 期剂量。药物的 I 期递增剂量范围为每天 30 至 300 毫克。在每天 240 和 300 毫克时观察到剂量限制性毒性，推荐的 II 期剂量确定为每天 180 毫克。值得注意的是，考虑到 180 mg 的早期肺毒性（发生在治疗的前 7 天内，在本综述后面更广泛地讨论），评估了两种额外的方案：90 mg 每天一次和 180 mg 每天一次，7 -天导入量为每天 90 毫克。II 期研究的主要目标是确定疗效，主要终点是对治疗的最佳客观反应。

　　纳入扩展 II 期的五个队列及其各自的客观缓解率 (ORR) 如下：队列 1，ALK 抑制剂初治，ALK重排的 NSCLC 患者，ORR 为 100% (4/4)；队列 2 – 既往接受克唑替尼治疗的ALK重排 NSCLC 患者，ORR 为 74% (31/42)；队列 3 –EGFRT790MNSCLC 患者对一种既往 EGFR TKI 耐药，ORR 为 0% (0/1)；队列 4 – 具有ROS1、EGFR改变且 ORR 为 17% (3/18) 的其他癌症患者；和队列 5 – 克唑替尼初治或克唑替尼治疗的ALK重排 NSCLC，具有活动性、可测量的颅内转移，ORR 为 50% (3/6)。

　　在先前接受过克唑替尼（I 期和 II 期联合治疗）的患者中，72% (51/71) 有客观反应。克唑替尼预处理患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 13.2 个月 (9.1-18.7)。在未接受克唑替尼治疗的患者（I 期 4 名患者和 II 期 4 名患者）中，100% (8/8) 获得确认的客观缓解，包括 3 次完全缓解 (CR)。ALK重排 NSCLC患者的中位治疗持续时间为 15.4 个月 (7.1–20.9)。现在布加替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。