奥希替尼(AZD9291)如何克服原发性耐药

　　胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种致命的脑肿瘤，缺乏有效的治疗方法。表皮生长因子受体 (EGFR) 被认为是 GBM 治疗的一个有吸引力的靶点。然而，GBMs 对第一代和第二代 EGFR 抑制剂的反应非常差。第三代EGFR靶向药物奥希替尼（AZD9291）是一种新型的不可逆抑制剂。值得注意的是，AZD9291 具有优异的血脑屏障穿透能力，具有治疗脑肿瘤的潜力。

　　方法

　　在这项研究中，我们评估了奥希替尼（AZD9291）在临床前 GBM 模型中的抗肿瘤活性和有效性。

　　结果

　　AZD9291 对六种 GBM 细胞系显示出剂量响应性生长抑制活性。重要的是，AZD9291 抑制 GBM 细胞增殖的效率是第一代 EGFR 抑制剂的 10 倍以上。AZD9291 诱导 GBM 细胞周期停滞并显着抑制 GBM 细胞的集落形成、迁移和侵袭。在原位 GBM 模型中，AZD9291 治疗显着抑制肿瘤存活并延长动物存活。AZD9291 的潜在抗 GBM 机制与第一代 EGFR 抑制剂不同。与厄洛替尼相比，AZD9291 持续有效地抑制 GBM 细胞中的 EGFR/ERK 信号传导。

　　结论

　　奥希替尼（AZD9291）在 GBM 的体外和体内模型中显示出有效的临床前活性。AZD9291已被批准用于治疗肺癌，具有良好的安全性和耐受性。我们的结果支持使用奥希替尼（AZD9291）进行抗 GBM 治疗临床试验的可能性。

　　奥希替尼 (AZD9291) 是一种口服、不可逆的第三代 EGFR 抑制剂。AZD9291 已上市用于治疗肺癌，具有非常好的治疗效果。药物穿透血脑屏障的能力是决定脑肿瘤疗效的关键因素之一。P-糖蛋白 (P-gp) 和乳腺癌抗性蛋白 (BCRP) 转运蛋白在阻断各种分子穿过血脑屏障方面很重要。与其他 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKIs) 的化学结构不同，AZD9291 是 P-gp 和 BCRP 的底物，因此很容易穿透血脑屏障。对动物模型的研究表明，AZD9291 具有良好的渗透性和通过血脑屏障的能力，并且在脑组织中的浓度是血浆中的 5-25 倍 。此外，脑组织中的 AZD9291 浓度可以达到比吉非替尼高约 10 倍的浓度。与其他 EGFR 抑制剂相比，AZD9291 在肺癌脑转移小鼠模型中显示出良好的抑制肿瘤细胞生长的能力。AZD9291 在临床研究中有效清除已转移至患者脑部的肺癌细胞 。AZD9291靶向T790M突变的细胞内酪氨酸激酶结构域ATP结合位点的半胱氨酸797残基，发挥其抗肺癌作用。然而，AZD9291 仍然可以抑制野生型 EGFR 的激酶活性，其结合比 T790 M 突变型 EGFR 弱（IC50：184 vs 1 nM）。GBM 主要在 EGFR 的胞外域表现出 EGFR 突变。相比之下，EGFR 的细胞内激酶结构域在 GBM 中仍然是野生型。因此，AZD9291可能通过阻断细胞内激酶结构域的功能来抑制GBM中EGFR的活性。总之，AZD9291可能是治疗GBM的合适EGFR抑制剂。

　　尽管靶向 EGFR 疗法在治疗上皮癌（例如肺癌）方面取得了显着成功，但其对 GBM 的治疗效果一直令人失望。GBM 依赖异常激活的 EGFR 通路但对 EGFR 抑制剂无反应的潜在机制尚未完全阐明。在这项研究中，我们发现第三代 EGFR 抑制剂 AZD9291 抑制 GBM 细胞的活性是第一代 EGFR 抑制剂的 10 倍以上，并显着延长了小鼠颅内 GBM 模型的生存期。

　　我们的研究表明，奥希替尼（AZD9291）比其他 EGFR-TKI 具有更好的抑制 GBM 细胞增殖的能力。奥希替尼（AZD9291）显着延长了我们临床前 GBM 小鼠模型的存活时间。其潜在机制可能是 AZD9291 通过持续有效地阻断 EGFR/ERK 信号通路来抑制 GBM 细胞增殖。鉴于其对血脑屏障的良好通透性、肺癌治疗临床应用的批准以及良好的安全性和耐受性，我们的研究结果支持奥希替尼（AZD9291）作为未来临床试验的良好选择。微信扫描下方二维码了解更多：