老年AML患者用维奈托克venetoclax联合治疗的反应

　　BCL-2 抑制剂维奈托克（venetoclax）联合低甲基化剂或低剂量阿糖胞苷代表了老年或不适合急性髓系白血病 (AML) 患者的重要新疗法。我们分析了 81 名接受这些基于维奈托克的组合的患者，以确定持久缓解、反应后复发（适应性耐药）或难治性疾病（原发耐药）的分子相关性。高响应率和持久的缓解是典型的关联NPM1或IDH2突变，以延长分子缓解盛行NPM1突变。

　　对基于维奈托克的组合的主要和适应性抗性最常见的特征是获得或富集激活信号通路的克隆，如 FLT3 或 RAS 或双等位扰动 TP53。在某些情况下，单细胞研究强调了肿瘤内耐药机制的多克隆性质。在原发性难治性病例中，我们在单个治疗周期内确定了白血病克隆的异质性和有时不同的间隔变化，突出了 AML 治疗选择的动态和快速发生。在功能研究中，FLT3 内部串联重复增益或 TP53 缺失赋予了对维奈托克和基于细胞毒性的疗法的交叉耐药性。总的来说，

　　我们之前曾报道过接受维奈托克单药治疗的复发或难治性疾病患者 AML 反应的分子相关性，其中 CR 率仅为 19%。爆炸减少与SRSF2/ZRSR2和IDH1/2 相关突变，而FLT3内部串联重复 (ITD) 和PTPN11变体与原发性和适应性耐药有关。8然而，目前，由于观察到更大的活性，维奈托克主要与 DNMTi 或 LDAC 联合用于先前未治疗的患者。因此，目前这项工作的目的是深入了解影响接受这些基于维奈托克的一线联合疗法的患者的治疗结果的临床相关基因组因素。

　　总之，我们将FLT3-ITD 和其他激酶激活突变以及TP53畸变确定为适应性耐药性的主要决定因素。在单细胞水平上，我们确定了多个独立激酶激活克隆的多克隆出现，包括FLT3-ITD、FLT3-TKD、FLT3N676K 和RAS突变。功能研究表明，在FLT3-ITD 增益或TP53存在的情况下，对单独使用维奈托克以及细胞毒性药物组合具有抗性损失。

　　在一些基于标准形态学评估难治的病例中，间隔评估揭示了在单个治疗周期后进化的耐药白血病克隆的差异选择，以及其他克隆的间隔减少。相比之下，NPM1mut 和IDH2mut 与高反应率和持久缓解相关。在NPM1mut AML 中，在大多数情况下消除了可测量的残留病 (MRD)。这些发现突出了对基于维奈托克的联合治疗的长期反应和适应性耐药的分子决定因素，这将有助于指导未来的管理。现在维奈托克的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。