奥希替尼9291克服了T790M介导的肺癌EGFR抑制剂耐药性

　　第一代 EGF 受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI) 为晚期 EGFR 突变 (EGFRm+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者提供显着的临床益处。患者最终会出现疾病进展，这通常是由获得第二个 T790M EGFR TKI 耐药突变驱动的。奥希替尼9291 是一种新型口服、有效和选择性的第三代不可逆抑制剂，可同时抑制 EGFRm+ 致敏和 T790M 耐药突变体，可避免野生型 EGFR。这种单苯胺基嘧啶化合物在结构上与其他第三代 EGFR TKI 不同，并提供了与早期 EGFR TKI 不同的药理学特征。在临床前，该药物在体外有效抑制 EGFRm+ 和 EGFRm+/T790M 突变细胞系的信号通路和细胞生长，对野生型 EGFR 系的活性较低，在 EGFR 突变肿瘤异种移植和转基因模型中转化为深刻和持续的肿瘤消退。两名晚期 EGFRm T790M+ NSCLC 患者的治疗被描述为原理证明。

　　EGFR 突变发生在 10-35% 的 NSCLC 中，并赋予对 EGFR TKI 厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼的敏感性。在随机研究中，接受一线 EGFR TKI 治疗的 EGFR 突变肺癌患者的中位总生存期约为 19-36 个月，而中位无进展生存期约为一年。在超过一半的患者中，进展时的肿瘤细胞具有第二位点 T790M 突变，这赋予了对这些 EGFR TKI 的抗性。尚未批准针对对当前 EGFR TKI 具有获得性耐药的患者的特定治疗方法。

　　奥希替尼9291是一种新型口服、不可逆、第三代 TKI，与吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和达克替尼具有不同的特征。值得注意的是，奥希替尼9291具有不同于其他第三代 TKI、WZ4002 和 CO-1686的化学结构。生化分析与体外细胞磷酸化和表型研究共同表明，奥希替尼9291对 EGFRm+ 和 T790M 抗性 EGFR 突变体具有很强的选择性，对野生型 EGFR 活性具有广泛的选择性，并且对 EGFR 家族以外的其他激酶表现出高度的选择性。此外，奥希替尼9291在体内异种移植和转基因突变 T790M EGFR 疾病模型中的显着抗肿瘤活性表明在早期 TKI 进展后靶向 T790M 肿瘤的潜力。

　　在确定“第三代”EGFR TKI 之前，获得性耐药患者最有希望的靶向治疗方案是阿法替尼加西妥昔单抗的组合，在重- 治疗组具有显着程度的皮肤和胃肠道（腹泻）毒性。在奥希替尼9291在 EGFRm+ NSCLC 患者中进行的 I 期试验中，在早期 TKIs 上出现进展的患者中，迄今为止研究的所有剂量都看到了疗效的证据，奥希替尼9291在已知肿瘤含有 T790M 的患者中诱导了部分放射学反应，从首剂队列以后。皮疹和腹泻大多是轻微的，仅在少数患者中报告，与对野生型 EGFR 的低活性一致。在本文描述的两个已确认的部分反应中，除了两名患者的肿瘤都含有 T790M 突变（根据当地测试）外，一名患者的疾病符合严格的 Jackman 获得性耐药标准，在长时间后直接接受药物治疗吉非替尼的反应和进展。

　　因此，基于上述情况，奥希替尼9291已经在没有批准的靶向疗法的获得性耐药患者中证明了原理验证的临床活性。同样，CO-1686 的 I 期试验结果也显示了对 T790M 的 TKI 耐药肿瘤有效的证据，进一步证明了在这种情况下可能使用“第三代”TKI 的原理。在阿法替尼加西妥昔单抗研究中一个令人惊讶的发现是 T790M 水平无法检测到的肿瘤也显示出肿瘤缩小，这表明存在不依赖 T790M 但依赖于 EGFR 的耐药途径。目前奥希替尼9291的 I 期研究将通过计划的剂量扩展队列测试该药物是否在 T790M 阳性和阴性队列中均有效。

　　据报道，在一部分 TKI 初治 EGFRm+ 肿瘤中存在携带 T790M 的细胞群，尽管其流行程度取决于所使用的诊断分析。使用更传统的诊断分析的研究报告了约 2% 的 TKI 初治肿瘤的检测率。最近，使用更敏感技术的团体报告了更高的检出率，范围从 40% 到 60% ，尽管尚不清楚所有这些观察结果是真实的还是分析的假象。然而，总体而言，数据支持 T790M 克隆在 TKI 治疗前预先存在于一定比例的 EGFRm+ 肿瘤中的假设。除 T790M 外，奥希替尼9291还可有效抑制体外敏感突变 EGFR以及与 T790M 突变型 EGFR 具有相似效力的体内疾病模型。

　　因此，综上所述，这支持了这样一个假设，即奥希替尼9291也可以为 EGFRm+ TKI 初治患者提供有吸引力的治疗选择，通过靶向在一定比例的肿瘤中共存的致敏和 T790M 肿瘤细胞群，然后可能导致延迟疾病进展并最终增加生存获益。然而，仍有待确定 EGFR TKI 的最佳测序是什么，以及是否可以在 TKI 进展后或更早的治疗途径中使用奥希替尼9291为大多数患者带来最大益处。微信扫描下方二维码了解更多：