奥希替尼（osimertinib）是一种口服的第三代 EGFR TKI，选择性且不可逆地靶向致敏 EGFR 突变以及 T790 M，同时保留野生型 EGFR 酪氨酸激酶。奥希替尼是一种单苯胺基嘧啶化合物，在抑制野生型细胞系中 EGFR 磷酸化方面的效力较弱，对 L858R/T790 M 的效力比野生型 EGFR 高近 200 倍 。在临床前研究中，奥希替尼在异种移植和转基因鼠肿瘤模型中表现出令人印象深刻的活性，具有显着和持续的肿瘤消退。此外，奥希替尼还在 EGFR 突变的小鼠脑转移模型中诱导持续的肿瘤消退。
进行 I/II 期 AURA 试验以确定奥希替尼在接受 初始 EGFR TKI治疗后进展的患者 (n= 252) 中的安全性和有效性。腹泻是最常见的毒性（47%），其次是皮疹（40%）、恶心和食欲下降（21%）。尽管在 32% 的患者中注意到 G3 或更高的毒性，但只有 7% 和 6% 的患者需要减少剂量或停药。有趣的是，报告了 6 例潜在的肺炎样事件。所有 6 名患者均停用奥希替尼。在疗效方面，ORR 为 51%，疾病控制率 (DCR) 为 84%，令人印象深刻。中位 PFS 为 8.2 个月。正如预期的那样，T790 M 阳性患者亚组（N = 127) 的 DCR 为 95%，ORR 为 61%，中位 PFS 为 9.6 个月。 没有EGFRT790 M 突变的患者 (n= 61) 的活性较低，ORR 和 PFS 分别为 21% 和 2.8 个月（95% 置信区间 (CI) 2.1-4.3）。
继最初 AURA I/II 期研究的令人鼓舞的疗效和安全性日期之后，单臂、多中心 II 期 Aura 2 研究使用每天口服 80 毫克的奥希替尼进行。所有患者 (n = 210) 都患有晚期 NSCLC，携带EGFRT790 M 突变，该突变已被集中确认并在先前的 EGFR TKI 治疗中出现进展。ORR 为 70%，完全缓解率为 3%，DCR 为 92%。中位 PFS 为 9.9 个月（95% CI 8.5-12.3），中位缓解持续时间为 11.4 个月。总体而言，毒性是可控的，最常见的可能与治疗相关的 3 或 4 级 AE 是心电图 QT 延长 (2%)、中性粒细胞减少 (1%) 和血小板减少 (1%)。
在 AURA 扩展和 AURA2 II 期研究（n = 50）的汇总分析中，奥希替尼每天 80 毫克剂量的中枢神经系统 (CNS) ORR 为 54%，其中 6 名 (12%) 完全缓解。通过 6 周的评估，82% 的患者在颅内有反应。
AURA3 是一项开放标签、国际、III 期试验，对 419 名具有 T790 M 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者按 2:1 随机分配至每天 80 mg 的奥希替尼组 (n = 279) 或每 3 次接受标准治疗的培美曲塞加铂周，允许维持培美曲塞。中位 PFS 为 10.1 个月与 4.4 个月（风险比 (HR) 0.30，95% CI 0.23–0.41，p < 0.001)。与标准护理相比，奥希替尼组的 ORR 更高：（71% 对 31%，优势比：5.39，95% CI 3.47–8.48，p < 0.001）。奥希替尼组的缓解时间为 9.7 个月，而化疗为 4.1 个月。此外，奥希替尼组中所有患者报告的结果 (PRO) 均优于铂-培美曲塞组。
在 CNS 转移患者中，中位 PFS 分别为 8.5 个月和 4.2 个月（HR 0.32，95% CI 0.21–0.49）。只有 5% (n = 13) 和 14% (n = 20) 在分别接受奥希替尼和铂/培美曲塞治疗时出现了新的 CNS 病变。在接受奥希替尼治疗的患者中，肿瘤和血浆分析中 T790 M 阳性的患者与意向治疗人群的患者之间的获益没有显着差异。
与铂-培美曲塞组 (64%) 相比，奥希替尼组 (23%) 报告的 3 级或以上不良事件的患者更少。在奥希替尼组中，最常报告的不良事件是腹泻 (41%)、皮疹 (34%)、皮肤干燥 (23%) 和甲沟炎 (22%)。奥希替尼组的 10 名患者 (4%) 报告了间质性肺病样不良事件。9 名患者的严重程度≤ 2，报告了 1 名患者死亡。奥希替尼组 10 名患者 (4%) 和铂-培美曲塞组 1 名患者 (1%) 记录到 QT 间期延长，所有事件的严重程度均为 1 级或 2 级，但在奥希替尼组。奥希替尼与较低的永久停药率相关（7%，而化疗为 10%）。奥希替尼组 4 名患者报告了致命不良事件，铂-培美曲塞组报告了 1 名治疗相关死亡。
2015 年 11 月，奥希替尼在突破性治疗指定计划下获得加速批准用于转移性表皮生长因子受体 (EGFR) T790 M 突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)，由美国 FDA 批准的测试检测到，其疾病在 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗期间或之后取得进展。随后，欧洲药品管理局 (EMA) 于 2015 年 12 月推荐 Tagrisso（奥希替尼）针对相同适应症的有条件营销授权，并于 2016 年 2 月获得营销授权。 随后，奥希替尼于 2017 年 3 月 30 日获得美国 FDA 的批准。 AURA3 验证性研究。
与 FLAURA 研究中的第一代 EGFR TKI 相比，奥希替尼（osimertinib）在一线环境中进行了评估。FLAURA 是一项 III 期、双盲、随机研究，评估奥希替尼与标准治疗 EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）在 Ex19del/L858R EGFR 突变晚期患者（n= 556）一线治疗中的疗效和安全性非小细胞肺癌。
主要终点 PFS 分别为 18.9 个月和 10.2 个月，所有亚组的 PFS 获益一致。特别令人感兴趣的是，在研究开始时已知有脑转移的患者接受奥希替尼治疗的 PFS (HR 0.47) 与没有已知脑转移的患者 (HR 0.46) 相似。6% 与 15% 的奥希替尼治疗患者的 CNS 进展也显着降低。
奥希替尼和标准治疗 EGFR TKI 的 ORR 相似，分别为 80% 和 76%。接受奥希替尼治疗的患者的中位反应持续时间明显更长（17.2 个月 vs 8.5 个月）。总生存期 (OS) 数据在分析时仅成熟 25%，没有统计学意义，但确实显示出积极趋势（HR 0.63, 0.45–0.88；p = 0.0068）。当前 OS 成熟度的统计显着性需要 0.0015的p值。最终 OS 分析将在大约 60% 的成熟度时完成。
与第一代 EGFR TKI 相比，奥希替尼导致相似的腹泻发生率（58% vs 57%）、更高的口腔炎风险（29% vs 20%）、较低的痤疮样皮炎发生率（25% vs 48%）、AST升高（ 9% VS 25%) 和升高的 ALT (8% VS 27%)。34% 的奥希替尼患者发生≥ 3 级不良事件，而标准护理 (SoC) 中的发生率为 45%。13% 的 osimertinib 患者与 18% 接受 SoC 的患者因不良事件而停止治疗。
根据 FLAURA 研究的结果，可以考虑将奥希替尼（osimertinib）作为具有 EGFR 致敏突变的转移性 NSCLC 患者的标准治疗，尤其是脑转移患者。微信扫描下方二维码了解更多：
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