帕唑帕尼Pazopanib维持治疗可显着改善PFS

　　研究表明，在一线依托泊苷和铂类联合治疗未发生进展的ED-SCLC患者中，帕唑帕尼维持治疗可显着改善PFS，风险降低56%（HR，0.44）。然而，PFS的好处并没有转化为改善的总生存期。本研究中PFS延长的结果与之前在SCLC中使用抗血管生成治疗的研究一致，均表明在一线化疗期间或之后加入贝伐单抗或舒尼替尼可显着改善PFS。然而，这些研究未能显示总生存期的改善。　

　　鉴于帕唑帕尼维持治疗可显着改善PFS，本研究中两组的总生存期无差异可能会在不允许交叉的情况下受到研究后治疗的影响。虽然我们没有前瞻性地收集研究后治疗的数据，但74%的疾病进展患者的数据是可用的。其中，除6名患者（帕唑帕尼5名，安慰剂1名）外，所有患者均接受了二线化疗。因此，我们可以假设，在我们的研究中，普遍使用二线化疗是导致帕唑帕尼维持治疗生存获益降低的部分原因。然而，值得注意的是，在研究结束后的3个月内，所有5名无法接受帕唑帕尼组二线治疗的患者都死于癌症。其中，四名患者在帕唑帕尼维持治疗期间出现了2级不良事件。尽管没有可用数据解释他们未接受二线治疗的原因，但他们的毒性和剂量减少数据表明，帕唑帕尼维持治疗可能会对他们接受二线化疗的机会产生负面影响。　　

　　观察到的帕唑帕尼的安全性特征与之前使用帕唑帕尼治疗肾细胞癌、软组织肉瘤和卵巢癌的研究非常相似。然而，当前研究的剂量减少率（52%）略高于之前的研究（39-44%）。较高的剂量减少率部分可以解释为医生倾向于减少药物剂量以维持身体状态并控制长期使用维持治疗的不良事件，而这些剂量在有症状的转移性疾病的积极治疗中是可以耐受的.剂量减少率较高的另一个原因可能是种族差异。在一项针对卵巢癌的帕唑帕尼维持研究中，东亚人需要比其他参与者(36%)更频繁地减少剂量(75%)，尽管尚未充分评估其确切原因(duBois等人，2014年)。然而，与ED-SCLC中的舒尼替尼维持研究相比（Ready等，2015)，帕唑帕尼维持治疗显示出更有利的毒性特征。在CALGB30504试验中，舒尼替尼以减少剂量（37.5mg）维持治疗ED-SCLC导致3级毒性发生率较高（总计53.5%），3名患者出现4级不良事件（胃肠道出血、胰腺炎、低钙血症和脂肪酶升高）;和血小板减少症）。　　

　　在目前的研究中，PCI病史是随机化过程中减少潜在偏倚的分层因素之一；然而，只有8%的参与者在入组前接受了PCI。由于该方案让医生在完成一线化疗后决定是否进行PCI，因此PCI的使用完全取决于医生的判断。目前，PCI在ED-SCLC中的作用存在争议。欧洲癌症研究和治疗组织的研究报告称，PCI提高了总体生存率（P=0.003）并降低了有症状的脑转移的发生率（Slotman等，2007年））。然而，在我们研究的积极招募期间，一项日本III期研究报告说PCI对总生存率有不利影响（PCI组为10.1个月，安慰剂组为15.1个月），尽管它降低了脑转移的风险（32.2PCI组的%vs安慰剂组的58.0%）。此外，与PCI相关的神经毒性仍然是一个问题，据报道，这种神经毒性在老年患者中更为常见。考虑到当前研究中的中位年龄为67岁，我们的大多数患者可能不会被医生推荐进行PCI。　　

　　值得注意的是，帕唑帕尼组中有9名患者经历了超过6个月的长期PFS，而安慰剂组中只有2名患者。此外，帕唑帕尼组的三名患者获得了额外的部分缓解，而安慰剂组没有客观缓解。这表明有一个患者亚群可以从帕唑帕尼维持治疗中获益最多。迄今为止，癌症治疗中抗血管生成药物的预测性生物标志物仍不清楚，尽管一些研究提供了关于潜在生物标志物的几条证据。在非小细胞肺癌中，高基线血浆VEGF水平与对贝伐单抗更好的反应有关，但与生存无关。细胞因子和血管生成因子（如肝细胞生长因子和白细胞介素）的基线水平与非小细胞肺癌中帕唑帕尼的肿瘤反应相关。由于本研究中没有进行与帕唑帕尼相关的生物标志物研究来解释长期PFS和额外的部分反应，因此应进一步研究相关生物标志物以选择可能受益于帕唑帕尼的患者。　　

　　总之，我们的研究达到了PFS的主要终点，但未能显示帕唑帕尼维持治疗的总体生存率提高。尽管需要更大规模的III期研究来证明基于我们的阳性PFS结果的总生存率差异，但我们认为，考虑到当前的毒性和总生存率数据，在我们前进之前，应采用不同的设计进行进一步的研究。未来研究的一个先决条件可以是基于预测性生物标志物丰富研究人群，这些生物标志物将在毒性和疗效方面最受益于帕唑帕尼Pazopanib维持治疗。详情请扫码咨询：