基因多态性与阿法替尼afatinib导致腹泻的关系

　　阿法替尼（afatinib）第二用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 导致 90% 以上的患者出现腹泻。遗传背景与腹泻的关系知之甚少。阿法替尼是第二代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，是一种不可逆的 ErbB 家族阻滞剂，已被批准用于治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)。尽管用这种药物治疗具有显着的临床益处，但不良反应 (AE) 的发生率很高，例如腹泻（95.2% 的患者）和皮疹或痤疮（89.1%）。与厄洛替尼或吉非替尼相比，阿法替尼治疗中≥3 级的皮疹和腹泻发生率显着更高。AE 的管理至关重要，偶尔需要减少阿法替尼的剂量或停用。遗传背景在患者对 AE 的易感性中起作用，但其对阿法替尼诱导的 AE 的贡献尚不清楚。

　　阿法替尼是 P-糖蛋白 (P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的底物和抑制剂，它们是在肠细胞顶膜上表达的外排三磷酸腺苷结合盒 (ABC) 转运蛋白。这些转运蛋白参与各种药物的吸收和排泄。与利托那韦（一种 P-gp 抑制剂）联合使用时，阿法替尼的血浆水平会增加；相反，它们随着利福平（一种 P-gp 诱导剂）而减少。

　　编码 P-gp的ATP 结合盒亚家族 B 成员 1(ABCB1) 基因和ATP 结合盒亚家族 G 成员 2(ABCG2) 基因存在多种遗传多态性) 基因，编码 BCRP。最常见的功能性单核苷酸多态性 (SNP) 是ABCB1中的 1236 C>T、2677 G>T/A 和 3435 C>T，以及ABCG2中的421 C>A。这些 SNP 可以改变口服分子靶向药物的血浆水平。例如，具有ABCB1单倍型（1236C>T、2677G>T/A、3435C>T）中所有 T 等位基因的 NSCLC 患者比具有其他单倍型的患者具有更高的厄洛替尼血浆浓度 。

　　ABCB1和ABCG2 的多态性可能会影响阿法替尼的清除率，这可能导致血浆浓度过高和 AE 增加。为了评估这一点，我们分析了阿法替尼诱导的 AE 与ABCB1和ABCG2 中的SNP 之间的关联。我们评估了四种单核苷酸多态性 (SNP) 在 ATP 结合盒亚家族 B 成员 1 (ABCB1) 和 ATP 结合盒亚家族 G 成员 2 (ABCG2) 基因中的作用——ABCB1 1236 C>T, 2677 G>T /A 和 3435 C>T 和 ABCG2 421 C>A–在 38 名接受阿法替尼治疗的 NSCLC 患者中治疗引起的腹泻。ABCB1 2677 T(A)/T(A) (14/16, 87.5%) 患者的腹泻发生率高于非 T(A)/T(A) 等位基因患者 (8/22, 36.4) %) (p=0.003)。ABCB1 2677 T(A)/T(A) 显着预测腹泻 (p=0.002) 通过多变量回归分析。阿法替尼诱导的腹泻与 SNP ABCB1 2677 T(A)/T(A) 相关。现在阿法替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。