关于恩杂鲁胺/安杂鲁胺在其他方面效果的研究详情

　　恩杂鲁胺（安杂鲁胺）的 I 期、开放标签、剂量递增安全性和药代动力学研究在 140 名 mCRPC 患者中进行。招募了两个患者群体：未接受化疗的患者 (n= 65) 和接受化疗的患者 (n= 75)。根据给药队列，患者以 30、60、150、240、360、480（240 毫克每天两次）和 600 毫克（300 毫克每天两次）口服恩杂鲁胺。

　　恩杂鲁胺的完整药代动力学曲线从单次给药期间每个剂量水平的 3 或 6 名患者（在大约 6 天期间具有完整的药代动力学曲线）和多剂量给药期间的所有患者（具有完整的药代动力学曲线）收集24 小时给药间隔内第 84 天的曲线）。单次给药期间的药代动力学采样时间如下：给药前和给药后 0.5、1、2、4、6、24、48、72、96 和 120 小时。多次给药期间的药代动力学采样时间如下：给药前第 1、3、7、28、56 和 84 天，给药后第 84 天的 0.5、1、2、4、6、8、12，和 24 小时。此外，预给药C谷在第 112、140 和 168 天以及此后大约每 4 周收集所有患者的样本，直到停用恩杂鲁胺。在单次给药期间，恩杂鲁胺在早餐时在诊所服用。在多次给药期间，食物摄入不受控制。

　　本研究未测量N-去甲基恩杂鲁胺和羧酸代谢物，因为这是首次在人体中进行的研究，尚不清楚这些代谢物的相对浓度。通过涉及对数变换的 AUCτ与剂量的回归的幂模型评估剂量比例。通过确定斜率是否完全包含在 0.800–1.25 的 90% 置信区间 (CI) 内并且拟合优度的p值≤0.05，应用了剂量比例的统计检验。

　　质量平衡和生物转化研究，在六名健康男性受试者中进行了 I 期、开放标签、单次给药研究，以评估药代动力学、代谢和排泄。在第 1 天，受试者在禁食条件下接受单次口服剂量的恩杂鲁胺 160 毫克（4 × 40 毫克胶囊），外加一粒含有示踪剂量14C 标记恩杂鲁胺（100 μCi）的液体填充胶囊。放射化学纯度14C-恩杂鲁胺≥99.7%。在给药后第 77 天收集全血、血浆、尿液和粪便，受试者被限制在诊所直到第 11 天。出院后，受试者在第 13-15、20 天到诊所过夜（连续 2 晚） –22、27–29、34–36、48–50、62–64 和 76–78。在这些访问期间，采集了血液样本，并收集了 24 小时的尿液和粪便。有关血液、血浆、尿液和粪便的收集时间以及用于计算排泄参数的方法的详细信息，请参见 ESM 2。

　　食物效应研究，在健康男性受试者中进行了 I 期、开放标签、随机、单剂量、平行设计、食物效应研究。平行设计被认为是合适的，因为恩杂鲁胺的t1/2很长并且药代动力学的受试者间变异性很低。受试者被随机分配接受单次口服剂量的恩杂鲁胺 160 mg（4 × 40 mg 胶囊），在禁食条件下（至少 10 小时禁食）或在进食条件下（每个治疗组n= 30 名受试者）。在进食条件下，受试者食用了标准的 FDA 高脂肪、高热量早餐，其中含有 800-1000 卡路里的热量，其中大约 50% 的热量为脂肪 [8]]（分解约 150 卡路里来自蛋白质，250 卡路里来自碳水化合物，500-600 卡路里来自脂肪）。在第 1 天给药前和给药后至第 42 天的以下时间收集用于血浆药代动力学的血样：第 1 天的 0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8 和 12 小时，第 2 天在 0 和 12 小时，以及在第 3、5、7、14、21、28、35 和 42 天的 0 小时。分析了这些样品的恩杂鲁胺、N-去甲基恩杂鲁胺和羧酸代谢物。主要食物效应比较基于恩杂鲁胺。

　　食物效应分析涉及平行组比较，其中将进食条件（测试）与禁食条件（参考）进行比较。使用以食物效应为唯一因素的混合效应模型对自然对数变换参数 AUClast、AUC∞和Cmax进行方差分析。

　　肝损伤研究进行了一项 I 期、开放标签、两臂研究，以确定轻度和中度肝损伤对单次口服 160 mg 恩杂鲁胺的药代动力学、安全性和耐受性的影响。如 FDA [9]所述，肝功能由 Child-Pugh 系统分类。A 组由 6 名轻度肝损伤受试者（Child-Pugh A，A1 组）和 6 名肝功能正常的匹配对照受试者（A2 组）组成。B 组由八名中度肝功能损害受试者（Child-Pugh B，B1 组）和八名肝功能正常的对照受试者（B2 组）组成。对照受试者的年龄 (±5 岁) 和体重指数 (BMI) (±15%) 分别匹配。

　　每位受试者在禁食条件下接受单次口服剂量的恩杂鲁胺 160 mg。在第1天给药前和给药后至第 50 天的以下时间收集用于血浆药代动力学的血样：在第 1 天的 0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8 和 12 小时；在第 2、24 和 36 天的 0 和 12 小时；在第 3、4、6、8、12、15、19、22、26、29、36、43 和 50 天的 0 小时。分析了这些样品的恩杂鲁胺、N-去甲基恩杂鲁胺和羧酸代谢物。在给药后大约 2、96 和 120 小时收集血浆蛋白结合样品，这对应于恩杂鲁胺、羧酸代谢物和N的预期tmax-去甲基恩杂鲁胺，分别。未结合的部分通过基于平衡透析的有效方法确定。

　　药代动力学参数以总浓度和（视情况而定）未结合浓度表示。统计分析比较了轻度肝功能损害的受试者（A1 组，测试）与匹配的对照（A2 组，参考）和中度肝功能受损的受试者（B1 组，测试）与匹配的对照。感兴趣的主要参数是对数变换的 AUC∞和Cmax。如果数据不允许估计 AUC∞，则使用 AUClast。用于测试和参考的所有观察结果都包含在统计分析中，该分析使用 SAS® 中的混合程序具有非结构化协方差矩阵。治疗组（A、B）和治疗组（测试、参考）作为固定效应包括在内，受试者对作为随机效应包括在内。估计了每个治疗组/组组合的主要参数的最小二乘均值 (LSM)，并围绕每个组的测试和参考 LSM 之间的差异构建了 90% CI。现在恩杂鲁胺的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。