关于阿法替尼afatinib导致腹泻的一项试验详情

　　招募了 2014 年 4 月至 2017 年 12 月期间在佐贺大学医院接受阿法替尼（afatinib）治疗的 38 名 NSCLC 患者。以 40 毫克/天以外的剂量开始阿法替尼治疗并接受过胸部放疗的患者被排除在研究之外。对每位患者进行病历调查，记录性别、年龄、体表面积（BSA）、东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、总胆红素、血清肌酐、血清白蛋白、阿法替尼剂量和给药期、减量史、AE（腹泻、皮疹、其他）、伴随药物和既往治疗史。记录由主治医师和其他医生评估，以确定检测 AE 的可靠性。所有数据均进行匿名处理，并保护所有患者的隐私信息。根据赫尔辛基宣言，所有患者均知情同意采集外周血和基因组检测。本研究经佐贺大学医院机构审查委员会伦理委员会批准（批准号：2017-06-04）。

　　基因分型ABCB1 和ABCG2。对以下 SNP 进行了基因分型：ABCB11236C>T (rs1128503)、ABCB12677G>T/A (rs2032582)、ABCB13435C>T (rs1045642) 和ABCG2422231A (rs1128503)。使用 QIAamp®DNA Blood Mini Kit（Qiagen，Hilden，德国），从在 3.8% 柠檬酸中收集的有核外周血细胞制备基因组 DNA。纯化的基因组 DNA 储存于 –20˚C。使用 TaqMan®通过实时 PCR 确定等位基因变异SNP 基因分型分析。扩增条件包括在 95°C 下进行 10 分钟的初始变性步骤，然后在 95°C 下进行 50 个循环的变性 15 秒，最后在 60°C 下退火和延伸 90 秒。

　　统计分析。首先，使用Fisher精确检验比较基因型组之间的分类变量——性别和不良反应。其次，将连续参数——年龄、BSA、直到第一次剂量减少的经过时间以及给药期的长度——与 Mann-WhitneyU检验进行比较。第三，进行多变量逻辑回归分析以在上述测试确定的几个独立因素中确定腹泻的危险因素。最后，使用 Kaplan-Meier 分析估计腹泻的发生率，并将基因型组与对数秩检验进行比较。所有统计分析均使用 JMP® 进行13 软件。在p≤ 0.05 时，差异被认为是显着的。

　　在这项研究中，ABCB12677 T(A)/T(A) 患者的腹泻发生率显着高于非 T(A)/T(A) 患者。其他的SNPs报道能够改变药物的transporters-功能ABCB1C1236T，C3435T和ABCG2C421A-对不良事件的发生率影响较小。该结果不同于基因多态性对阿法替尼的影响的现有发现。携带ABCG2C421A的 A 等位基因的患者的阿法替尼血浆浓度更高，腹泻更严重。然而，在这项研究中，没有研究ABCB1G2677T(A)。

　　已经报道了ABCB1多态性对许多药物的药代动力学影响，包括分子靶向药物。ABCB1的主要功能之一是通过从胆管、小肠和结肠的上皮释放药物来首过排除口服给药的药物。ABCB1介导的药物处置可受其基因表达和活性调节的影响。2677 T 和 3435 T 等位基因的存在降低了肝组织中ABCB1的表达水平。在这项研究中，只有ABCB12677 多态性与腹泻有关。报道，ABCB12677 G/G 基因型患者的肠道中 P-gp 表达高于ABCB12677 T/T 基因型患者。当 P-gp 蛋白水平由于功能性 SNP 的存在而降低时，首过排斥效应降低，抗癌剂的血浆浓度升高，这可能导致强烈的 AE。

　　EGFR-TKIs 引起腹泻的确切机制尚不清楚，但它们被认为涉及多个过程，例如消化道运动或肠道菌群的变化，以及氯化物分泌过多。在这项研究中，接受阿法替尼治疗的患者中有超过一半 (55.2%) 患有腹泻。因此，适当的腹泻管理对于医生是否能够继续使用这种有效药物进行治疗起着关键作用。报道，阿法替尼的初始剂量为每天 30 毫克，其反应率和无进展生存期与每天 40 毫克的初始剂量相似，并导致腹泻发生率显着降低。此外，低起始剂量的阿法替尼治疗显示出有希望的临床疗效和良好的耐受性，但未对患者进行基因多态性评估 。我们的研究表明需要对ABCB12677 T(A)/T(A) 患者开始使用低剂量阿法替尼治疗。

　　本研究的主要局限性在于它是一项小样本、单中心、回顾性研究。此外，仅分析了有限数量的 SNP，样本量小，使我们无法对血液中阿法替尼浓度的基因型进行统计分析。需要一项具有足够大样本量的前瞻性研究来评估血液中的药物浓度如何与基因型相关联。

　　我们的结果表明，阿法替尼引起的腹泻导致剂量减少，可能与基因多态性ABCB12677 T(A)/T(A) 相关。除了 T790M 和外显子 20 中的突变外，阿法替尼具有高反应率和罕见突变。因此，阿法替尼被认为在其他 EGFR-TKI 疗法中具有重要作用。然而，与其他 EGFR-TKIs 相比，阿法替尼与更高的腹泻发生率相关。通过考虑遗传多态性并妥善管理阿法替尼的剂量，将有可能减少腹泻患者的数量。现在阿法替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。