达克替尼Dacomitinib的I期和药代动力学研究

　　背景：Dacomitinib(PF-00299804)是一种口服、不可逆的小分子人表皮生长因子受体1、-2和-4酪氨酸激酶抑制剂。　　

　　方法：本I期、开放标签、剂量递增研究主要通过剂量限制性毒性（DLT）评估达克替尼的安全性和耐受性，并确定临床推荐的II期剂量（RP2D）。日本晚期实体瘤患者。达克替尼以三种剂量水平（15、30或45毫克，每日一次[QD]）口服给药。患者最初接受单次给药，在9天的随访后，以21天为周期连续QD。终点包括药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。　

　　结果：根据传统的“3+3”设计，13名患者被分配到三个剂量水平（15mg队列：n=3；30mg队列：n=3；45mg队列：n=7）。所有接受治疗的患者都没有经历过DLT。毒性是可控的，并且在类型上与其他研究中观察到的相似。PK浓度参数在评估范围内随剂量增加而增加，没有随时间积累的证据。在13名可评估的患者中，1名患有NSCLC（腺癌）的患者获得部分缓解，9名患者病情稳定。　　

　　结论：达克替尼45mgQD被定义为RP2D，并在日本晚期实体瘤患者中显示出初步活性。这是关于达克替尼在日本晚期实体瘤患者中的安全性、PK特征和抗肿瘤活性的第一份报告。　　

　　在第一阶段dacomitinib和西方的II期研究和晚期实体瘤韩国患者治疗之前已经有了初步的活动可接受的安全性和相关的证据。在这些患者群体中，RP2D被确定为45mgQD（以21天为周期连续给药）。　　

　　Dacomitinib似乎在日本患者中普遍耐受良好。安全性与西方和韩国研究中观察到的一致。在任何剂量下均未观察到DLT，并且AE的严重程度通常为1/2级且可控制。没有报告4级AE。最常见的AE（主要是皮肤和胃肠皮疹，腹泻，甲沟炎，口腔炎，和皮肤干燥的毒性）与其它EGFR酪氨酸激酶抑制剂[的毒性相一致。为了比较，在晚期NSCLC的II期达克替尼与厄洛替尼研究中最常报告的AE为腹泻、痤疮样皮炎、口腔炎、粘膜炎症和甲沟炎；同样，韩国针对难治性NSCLC的I/II期研究报告腹泻、痤疮样皮炎、甲沟炎和口腔炎是最常见的AE。在这些研究中的每一项中，AE的严重程度主要为1级或2级，并且可以通过标准支持性护理进行控制。　　

　　在这项研究中，达克替尼全身暴露量随着剂量的增加而增加，评估的参数表明在研究的剂量范围内单剂量和多剂量给药后的线性PK。dacomitinib的PK暴露参数在本研究中评估的日本患者与纳入两个独立研究人群（A7471003，韩国晚期NSCLC患者；A7471001，西方晚期实体恶性肿瘤患者）的患者之间似乎具有可比性。在韩国的研究中，达克替尼在所研究的剂量下显示出线性动力学，PK参数与之前在西方人群中单剂量和多剂量给药后观察到的相似。例如，在AUCtau中发现了大量重叠多次给药30毫克QD和45毫克QD后，亚洲和西方患者之间的差异。　　

　　虽然这些数据受到样本量小的限制，但建议这些日本患者具有抗肿瘤活性。8名NSCLC患者中有1名达到PR，6名患者经历SD（≥6周）作为最佳反应。一名NSCLC患者（腺癌、戒烟者、男性、70岁[表4])外显子19缺失且未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者在接受达克替尼15毫克QD治疗后的最佳反应为PR（降低57.7%），并且治疗持续时间延长了25个月（767天）。另一名具有外显子21突变(L858R)和T790M二级突变的非小细胞肺癌患者持续SD（179天，减少28.7%）。大约50%的对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）的获得性耐药被认为是由于T790MEGFR突变的存在以及使用泛HER抑制剂（如达克替尼、阿法替尼、和来那替尼）之前没有报道对已知T790M耐药的患者有益，但在该患者中观察到的获益程度值得注意。　　

　　早期临床研究中的抗肿瘤活性通常使用客观反应率或无进展生存期来评估。然而，在典型的小型、非比较I或II期研究中，这些估计通常不精确，不能有效地告知“进行，不进行”的决定和III期临床试验的后续设计。此外，肿瘤大小的变化可被视为药物作用的生物标志物，其可进一步预测临床终点（即存活）。显然需要额外的定量方法来提高肿瘤药物开发的成功率，这与食品和药物管理局最近的举措一致。本研究中进行的探索性动态肿瘤生长模型分析为分子标志物在选择靶向药物治疗的患者中的重要性提供支持。在本研究中，这种模式确认dacomitinb更好的响应中EGFR与突变相比，EGFR野生型肿瘤，但被确定没有其他标志物进行相关的反应。本研究中的小样本量排除了其他标志物的识别，但使用来自几项达克替尼试验的汇总数据进行的进一步肿瘤生长分析可以使我们能够更好地探索达克替尼暴露和其他协变量（如KRAS）的影响突变状态、种族等，对治疗的反应。此外，通过模拟肿瘤生长模式，我们可以更好地理解不可逆和可逆酪氨酸激酶抑制剂之间的差异。　　

　　总而言之，达克替尼在日本晚期实体瘤患者中的首次报告表明该治疗耐受性良好，并有可能为日本患者带来治疗益处。安全性和PK数据与之前在西方和韩国晚期恶性肿瘤患者中的临床经验一致。抗肿瘤活性还建议，特别是在非小细胞肺癌，其中效力先前已在其他阶段I所示和难治NSCLC和在随机II期研究与在二线/三线治疗[埃罗替尼II期临床试验。基于这些数据，达克替尼的III期临床试验正在两种晚期NSCLC环境中进行：一种或两种既往化疗方案和既往EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后，以及一种失败后（且无两个以上）先前的化疗与厄洛替尼。这两项研究都包括收集组织以分析可能预测获益的关键分子标记，包括EGFR和KRAS，并包括对东亚患者与其他患者的数据分析作为分层因素。详情请扫码咨询：