50% 的皮肤黑色素瘤具有BRAF突变，导致丝裂原活化蛋白激酶信号通路的活性升高。达拉非尼（Dabrafenib）抑制具有BRAFV600E和BRAFV600K基因型的黑色素瘤中的突变 BRAF (BRAFmut) 蛋白。BRAFV600E接受达拉非尼治疗的转移性黑色素瘤患者表现出较高的临床反应率，与达卡巴嗪化疗相比，无进展生存期。在BRAFV600K患者和脑转移患者中也证明了疗效。Dabrafenib 具有一般温和且可控的毒性特征。皮肤鳞状细胞癌和发热是最显着的不良反应。Dabrafenib 在疗效方面与 vemurafenib 相似，但毒性较小。预计靶向药物的新组合，例如达拉非尼和曲美替尼（GSK1120212，一种 MEK 抑制剂）的组合，将提供比达拉非尼单药治疗更高的反应率和更持久的临床益处。
晚期黑色素瘤患者预后较差，1 年生存率低至 33%，中位总生存期 (OS) 约为 9 个月。直到最近，全身治疗在很大程度上是无效的。在黑色素瘤中发现BRAF突变后，选择性 BRAF 抑制剂得到了快速发展，导致治疗 BRAF 突变 (BRAFmut) 黑色素瘤患者的方法发生重大转变。Dabrafenib 是一种选择性 BRAF 抑制剂，其特点是反应率高、作用方式快速、毒性小，并且与化疗相比无进展生存期 (PFS) 延长。
Dabrafenib (达拉非尼) 是一种可逆且有效的三磷酸腺苷竞争性抑制剂，可选择性抑制 BRAFV600E激酶。50% 抑制 BRAFV600E激酶活性 (IC50)所需的药物浓度比 BRAFwt或 CRAF低五倍。临床前数据表明 dabrafenib 抑制BRAFV600E黑色素瘤细胞中的 MAPK 通路，导致异种移植小鼠模型的增殖和退化减少。
在参加 I 期试验的 10 名患有活动性脑转移瘤的患者取得令人印象深刻的结果后，进行了一项专门的 II 期研究，以进一步检查达拉非尼对未治疗或先前治疗但复发的脑转移瘤患者的影响。该试验招募了BRAFV600E/K患者黑色素瘤，既往未接受 MAPK 治疗（BRAF 或 MEK 抑制剂），无症状脑转移，ECOG 体能状态为 0-1，并且既往用于转移性疾病的系统治疗最多 2 线。如果患者在入组前 3 周内接受了稳定或递减的剂量，并且至少一个脑转移瘤的大小需要在 0.5 至 4 厘米之间才能成为可测量的靶病灶，则允许患者使用皮质类固醇。软脑膜疾病的存在将患者排除在研究之外。主要终点是研究者评估的BRAFV600E患者的总体颅内反应率 (OIRR)，次要终点是BRAFV600KOIRR 以及所有患者的总体缓解率、颅内和总体缓解程度、PFS 和 OS。
172 名患者被纳入两个队列：(1) 先前未接受过脑转移局部治疗的患者 (n = 89) 和 (2) 先前接受过局部治疗（手术、立体定向放射外科手术和/或全脑放疗）但随后颅内进展（n = 83）。这两个队列在 ECOG 表现状态、目标脑转移灶的数量和先前接受的治疗方面不平衡，因此不能直接比较。然而，两个队列中的大多数患者的 ECOG 体能状态均为 0，血清 LDH 水平升高，靶脑转移灶少于 4 个，并且之前接受过化疗或免疫治疗。
达拉非尼耐受性良好，毒性与上述研究中观察到的相似，但颅内出血发生在 6% 的患者中。两个队列均发生出血，反应性病变和进展性病变均发生；它似乎没有高于背景比率，并且被认为与患者群体及其颅内疾病有关，而不是与药物有关。
在两个队列中以及BRAFV600E和BRAFV600K基因型中都观察到了反应。在BRAFV600E黑色素瘤患者中，研究者评估的未治疗患者和既往治疗患者的 OIRR 分别为 39% 和 31%，而总体反应率分别为 38% 和 31%。颅内疾病控制率（定义为完全+部分缓解+疾病稳定）为80%~90%。在两个队列的BRAFV600E患者中，中位 PFS 为 16 周，中位 OS 为 31-33 周。在未经处理和先前处理过的BRAFV600K 中黑色素瘤患者 (n = 33)，OIRR 分别为 7% 和 22%，疾病控制率分别为 33% 和 50%。中位 PFS 范围为 8 至 16 周，中位 OS 范围为 16 至 22 周，队列之间的差异很可能是由于所涉及的人数较少。没有关于疾病进展原因的数据，但可以从一项针对 20 名患者的单一机构研究的结果推断出原因，该研究报告 30% 的患者仅在大脑中发生进展，40% 的患者发生在大脑和颅外。 %，仅颅外（持续颅内控制）占 30%。
与全身性药物研究相比，该试验的结果令人印象深刻，系统性药物的反应率低于 10%，PFS 低于 2 个月，OS 为 3-5 个月。研究结果表明达拉非尼（dabrafenib）可能是治疗脑转移瘤的有效辅助手段（与手术和放疗一起），值得考虑作为脑转移瘤患者的一线治疗，特别是如果脑转移瘤是多发性的或并发晚期颅外疾病。微信扫描下方二维码了解更多：
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）