泰菲乐达拉非尼已证明对BRAFV600E和BRAFV600K转移性黑色素瘤患者有效，包括脑转移患者。常见的毒性是皮肤毒性和轻微毒性，很少会导致停药。与之前的转移性黑色素瘤全身治疗相比，达拉非尼非常有效，反应率高，生存率提高；然而，获得性抵抗仍然是最大的限制。泰菲乐达拉非尼与其他药物（包括免疫疗法和其他靶向药物）的组合对于改善黑色素瘤患者的治疗具有广阔的前景。
对 BRAF 抑制剂的可变反应和抗性
达拉非尼 和 vemurafenib 治疗有广泛的反应。少数患者 (3%–5%) 没有表现出总体 RECIST 反应（首次评估时为进行性疾病），而少数患者 (3%–5%) 表现出完全反应且长期缓解并且可能治愈。然而，绝大多数患者具有快速、不完整和异质的早期治疗反应（通过正电子发射断层扫描评估肿瘤缩小和肿瘤代谢下降），随后在不同时间点的整体疾病进展治疗期间。这种现象的发生是由于原发耐药和获得性耐药以及肿瘤间和肿瘤内的异质性对药物开发提出重大挑战的特征。
迄今为止，还没有准确预测临床结果（反应、PFS 和 OS）的生物标志物。评估基线预处理组织和治疗期间早期（开始治疗后大约 2 周）采集的组织的研究已经检查了 MAPK 通路活性和其他信号通路的许多标志物，但与临床结果几乎没有相关性。目前最好的结果指标是BRAF基因型，BRAFV600E黑色素瘤患者的表现始终优于非 V600EBRAFV600黑色素瘤患者。
已在预处理组织和细胞系中进行了少量研究，以评估原发耐药机制。这些表明CCND1基因（编码细胞周期蛋白 D1）的扩增和肝细胞生长因子的基质表达可能在赋予对 BRAF 抑制剂治疗的原发性抗性中起作用。然而，大多数注意力都集中在了解对 BRAF 抑制剂产生获得性耐药背后的具体机制。
MEK 抑制剂也在BRAF突变黑色素瘤中进行了研究。在达拉非尼和曲美替尼单药治疗取得成功的基础上，一种有效的策略是将这些药物 (CombiDT) 结合起来，以进一步提高反应率和延迟耐药性。由于这两种药物都针对 MAPK 途径，因此联合阻断可能会因 MAPK 途径的重新激活而规避或延迟获得性耐药。当单独给药时，将两种药物联合使用还可以降低每种药物的毒性（尤其是达拉非尼的皮肤毒性）。
最初的 I/II 期试验涉及跨多个队列的BRAFV600E/K转移性黑色素瘤患者。这些队列包括药物相互作用队列（A 部分）、剂量递增和扩展队列（B 部分）和大型随机队列（C 部分）。在 C 部分中，患者按 1:1:1 随机分配至 CombiDT，剂量为 dabrafenib 150 mg BID 和曲美替尼 1 mg，每日剂量为 CombiDT，剂量为达拉非尼150 mg BID 和曲美替尼 2 mg，每日 (150/2)，或达拉非尼单一疗法（150 毫克 BID）。对 BRAF/MEK 抑制剂初治黑色素瘤患者的随机 II 期（C 部分）试验数据的分析报告称，接受 CombiDT 150/2 剂量的患者的缓解率为 76%，显着高于接受达拉非尼的患者单一疗法（54%；P= 0.026）。更重要的是，接受 150/2 剂量 CombiDT 的患者的中位 PFS 为 9.4 个月，明显长于达拉非尼单药治疗组（5.8 个月；HR，0.39；P< 0.0001）。这些结果优于先前 III 期达拉非尼和曲美替尼单药治疗试验中报告的结果。此外，在 B 部分扩展队列中，在 BRAF 抑制剂治疗期间有先前疾病进展的患者中，使用 CombiDT 治疗观察到令人印象深刻的 19% 响应率。
这种组合的毒性通常是轻微的。值得注意的是，与单药曲美替尼试验相比，角化过度、cuSCC、KA 和皮疹等皮肤毒性大大降低，腹泻和高血压（曲美替尼相关毒性）似乎也有所减少。常见的毒性是发烧，在接受 CombiDT 150/2 剂量的患者中，大约70%（5% 的 3/4 级）发生——比达拉非尼单药治疗更频繁。发热的潜在机制仍未完全了解，但发热通常发生较早，通常是孤立的发作，可以通过短暂的剂量中断和皮质类固醇预防（在复发病例中）来控制，并且不需要减少剂量。此外，发热似乎与疾病负担或治疗反应无关。
CombiDT 的两项 III 期试验正在进行中，将 CombiDT 的 150/2 剂量与泰菲乐 达拉非尼 (NCT01584648) 和威罗菲尼(NCT01597908) 单一疗法进行比较。这些研究的结果可能会导致 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗取代 BRAF 抑制剂单一疗法作为BRAF突变黑色素瘤的一线治疗。微信扫描下方二维码了解更多：
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