评估palbociclib的两种剂量水平

　　在第1部分中，我们评估了palbociclib的两种剂量水平，并确认日本患者中单药palbociclib的MTD为125mg，但没有研究额外的更高剂量。根据观察到的DLT和总体安全性，125mg剂量是可以耐受的，并被认为是日本患者和西方人群的推荐剂量作为单一疗法。在确定日本患者的推荐剂量后，我们启动了第2部分，以评估palbociclib（125mg）加来曲唑（2.5mg）在日本ER+/HER2−晚期乳腺癌女性中的疗效。在日本患者中观察到的palbociclib单药治疗和palbociclib加来曲唑组合的安全性与之前西方I期和II期研究得出的AE数据一致，因为常见的治疗相关AE是血液学毒性，特别是无并发症的中性粒细胞减少症。Palbociclib（125mg）加来曲唑（2.5mg）在患有ER+/HER2−晚期乳腺癌的日本女性中耐受性良好。无论本研究中评估的palbociclib的剂量和方案如何，中性粒细胞计数在3周治疗期间下降，并在1周治疗期间迅速恢复，尽管某些患者需要额外一周的恢复。在第1部分中，两名经历过DLT的患者停止了研究；一名患者因为中性粒细胞计数减少，另一名患者因为疾病进展。尽管本研究报告了一个严重的AE（胃肠道穿孔），但被认为与治疗无关；未报告与治疗相关的死亡。全面的，AE可通过中断剂量或减少palbociclib的剂量来控制和逆转。在日本患者中，palbociclib单药治疗或palbociclib加来曲唑均未观察到新的安全性信号。　

　　在本研究中，观察到palbociclib125mg的药物暴露增加，大于剂量成比例，支持日本患者中palbociclib的进一步PK研究。对于单剂量和多剂量palbociclib，125-mg剂量的平均AUC和Cmax值比100-mg剂量高2.2-2.6-倍；然而，100和125毫克剂量组之间的tmax和t½相似。100和125毫克组之间的安全性没有明显差异。此外，日本患者中palbociclib单药治疗和palbociclib加来曲唑组合的安全性与在非日本患者中观察到的相似。8,9此外，在三项多国临床试验中，使用183名体重在37.9kg至123kg的患者的PK数据进行的群体PK分析结果表明，体重对palbociclibPK的影响不被认为具有临床意义，表明不需要根据体重调整剂量。10该结果支持第1部分中确定的日本患者的推荐剂量与非日本患者的推荐剂量相同。值得注意的是，最近完成了一项评估palbociclib在健康日本与非亚洲受试者中的PK参数的I期研究，这应该会提供更多的见解。重要的是，在本研究中没有证据表明帕博西尼和来曲唑之间存在药物相互作用。ANC的最大变化与palbociclib的PK参数（Cmax和AUCτ）相关，尽管观察到DLT的患者在每个剂量水平中并未显示出最高的Cmax或AUC（数据未显示）。　　

　　在第1部分中，在100或125毫克剂量palbociclib单药治疗的两名患者（直肠癌和食管癌）中观察到病情延长（≥24周），他们在研究开始时未能达到标准治疗，这表明单药治疗可能是对某些肿瘤类型有效。需要进一步研究以评估palbociclib单药治疗。

　　我们研究的第2部分侧重于palbociclib加来曲唑联合用于绝经后ER+/HER2−晚期乳腺癌患者的一线治疗，在此之前并得到PALOMA-1报告的令人鼓舞的PFS结果的支持。北美、欧洲、非洲和亚洲（但不包括日本）的站点。8在目前的I期研究中，6名ER+/HER2−晚期乳腺癌患者中有4名仍在继续治疗超过1年，其中2名显示出客观反应，这表明联合来曲唑方案在日本绝经后妇女中提供了类似的益处PALOMA-1中所见的ER+/HER2-晚期乳腺癌。8DCR为67%，尽管6名患者中有2名因AE或患者要求在第1周期中止研究而未进行治疗后肿瘤评估。为了进一步评估palbociclib联合来曲唑在日本患者中的疗效，正在进行一项II期研究，该研究现已完成注册。两项全球随机III期研究（PALOMA-2[NCT01740427]和PALOMA-3[NCT01942135]）也在进行中，评估PFS作为晚期乳腺癌患者的主要终点。　　

　　正在进行的PALOMA-3试验的结果显示，在既往内分泌治疗期间出现进展的ER+/HER2−晚期乳腺癌患者中，palbociclib加氟维司群与单独使用氟维司群相比，PFS显着延长。11还需要对日本患者的这些疗法进行进一步评估。　　

　　总之，尽管相对于100mg，palbociclib125mg的暴露量增加高于剂量比例，但在这组日本晚期癌症患者中未观察到palbociclib和来曲唑之间的相互作用，1125毫克剂量的患者病情稳定>24周。125mg剂量是可以耐受的，并被认为是日本患者单药治疗和来曲唑联合治疗的推荐剂量。基于这些发现，本研究在日本扩展至II期，以进一步评估帕博西尼palbociclib125mg每日一次联合来曲唑一线治疗ER+/HER2绝经后患者的疗效和安全性-晚期乳腺癌。详情请扫码咨询：