1型神经纤维瘤病 (NF1) 丛状神经纤维瘤 (PN) 是进行性的多细胞肿瘤，可导致发病并易患肉瘤。用卡博替尼（Cabozantinib）处理Nf1flox/flox；PostnCre小鼠导致 PN 大小和数量减少，以及驱动 PN 生长的细胞谱系中激酶的差异调节。基于这些发现，神经纤维瘤病临床试验联盟进行了一项 II 期、开放标签、非随机 Simon 两阶段研究，以评估卡博替尼在 16 岁以上患有 NF1 和进展性或有症状、无法操作的 PN。
该试验达到了其主要结果，定义为 25% 以上的患者在 12 个治疗周期后达到部分缓解（PR，定义为 MRI 评估的靶病灶体积减少 20% 以上）。次要结果包括不良事件 (AE)、评估疼痛和生活质量 (QOL) 的患者报告结果 (PRO)、药代动力学以及循环内皮细胞和细胞因子的水平。19 名可评估的试验参与者中有 8 名 (42%) 获得了 PR。肿瘤体积的中位变化为 15.2%（范围 +2.2% 至 -36.9%），并且在治疗期间没有患者出现疾病进展。9 名患者因 AE 需要减少剂量或停止治疗；常见的 AE 包括胃肠道毒性、甲状腺功能减退、疲劳和手掌足底红斑感觉异常。8 名患者共发生 11 次 3 级 AE。PR患者的肿瘤疼痛强度和日常生活中的疼痛干扰显着降低，但总体QOL评分没有变化。这些数据表明卡博替尼在 NF1 相关 PN 中具有活性，导致肿瘤体积减小和疼痛改善。
广泛的临床前和转化研究证明了NF1微环境在 PN 肿瘤发生中的关键作用。具体而言，肥大细胞，巨噬细胞和内皮细胞是所有肿瘤起始和维持在临床前模型临界。这些研究表明，破坏纯合子Nf1突变体 (Nf1-/-) 雪旺氏细胞和微环境之间相互作用的广谱受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂可能对治疗 PN 有效。
为了检验这一假设，我们评估在临床前鼠模型的多RTK抑制剂卡博替尼对人类证明保真度PN.卡博替尼被批准用于治疗甲状腺髓样癌、肾细胞癌和肝细胞癌，并表现出针对 c-Kit、VEGFR2、MET、RET、FLT3 和 TAM 家族受体（AXL、TYRO3 和 MERTK）的活性,.其中，c-Kit 和 VEGF 信号分别在 PN 微环境中分别在肿瘤起始和刺激新血管生成中发挥作用。此外，其他卡博替目标已经牵连在其他肿瘤的这些过程中。
在这里，我们显示卡博替尼显着降低了Nf1突变小鼠的PN 肿瘤负荷。使用多重抑制剂珠 (MIB) 结合质谱 (MS)，我们在肿瘤组织和肿瘤微环境中的单个细胞谱系中发现了由卡博替尼调节的关键激酶。这些发现促使通过国会指导的医学研究计划神经纤维瘤病临床试验联盟 对患有 NF1 和不可切除、进行性或有症状的 PN 的青少年和成人进行多中心2期临床试验) 显示出与小鼠模型中所见相似的抗肿瘤活性。总的来说，这些研究说明了利用系统生物学治疗罕见肿瘤的价值，以及协调转化和临床努力的效率，以推进罕见疾病（如 NF1 相关 PN）的靶向治疗。更多关于卡博替尼的价格购买，请咨询下方微信。
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