赛尔帕替尼(selpercatinib)的全部适应症

　　2020年12月10日，欧洲药品管理局 (EMA) 人用医药产品委员会 (CHMP) 建议授予 selpercatinib (赛尔帕替尼) 有条件营销授权，用于治疗在转染 (RET) 基因改变期间显示重排的癌症:RET融合阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)、RET融合阳性甲状腺癌和RET突变型甲状腺髓样癌 (MTC)。

　　基于完整的适应症，赛尔帕替尼作为单一疗法适用于治疗以下患者：

　　晚期RET融合阳性非小细胞肺癌，在接受免疫疗法和/或铂类化疗的既往治疗后需要全身治疗；

　　在用索拉非尼和/或乐伐替尼预先治疗后需要全身治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌；

　　成人和 12 岁及以上患有晚期RET突变型 MTC 的成人和青少年，他们在用卡博替尼或凡德他尼预先治疗后需要全身治疗。

　　CHMP 对有条件上市许可的建议是赛尔帕替尼（selpercatinib）的最新成果，该药物已于 2020 年 5 月 8 日在美国获得批准用于相同条件。

　　目前的 CHMP 建议基于对开放标签 I/II 期 LIBRETTO-001 试验的分析。在研究的初始阶段 I 部分，患有任何类型的实体瘤且具有激活性RET改变（例如融合或突变）的青少年和成人患者有资格入选。患者在 28 天的周期内接受口服赛尔帕替尼治疗，最大耐受剂量和 II 期试验的推荐剂量确定为 160 mg，每天两次。II 期根据肿瘤类型RET将患者纳入六个队列之一改变和先前的治疗。主要研究终点是由独立审查委员会确定的客观反应（完全或部分反应）。次要终点包括反应持续时间、无进展生存期和安全性。

　　晚期RET融合阳性 NSCLC 患者队列包括接受铂类化疗后进展的晚期或转移性疾病患者 [其中 58 人也曾接受过抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)/程序性死亡-配体 1 (PD-L1) 治疗]和不同队列中未接受过系统治疗的晚期或转移性 NSCLC 患者。

　　赛尔帕替尼（selpercatinib）表现出显着的抗肿瘤活性，无论之前是否接触过铂类化疗或免疫疗法或多激酶抑制剂，这种活性都是持久的，并且可以观察到。在之前接受过治疗的前105 名登记的RET融合阳性 NSCLC患者中，客观缓解率为 64%，中位缓解持续时间为 17.5 个月。重要的是，在可测量的中枢神经系统 (CNS) 转移患者中观察到客观的颅内反应，这与赛尔帕替尼（selpercatinib）的有效脑渗透一致。

　　RET改变的甲状腺癌患者是晚期全身治疗的候选者。这组患者包括先前未治疗或用凡德他尼或卡博替尼治疗的RET突变 MTC 患者，以及先前治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者。

　　与非小细胞肺癌队列一样，在接受或不接受先前凡德他尼或卡博替尼治疗的RET突变 MTC 患者（客观反应 69%；86% 的反应在 1 年内持续）和RET融合患者中，赛尔帕替尼（selpercatinib）显示出显着且持久的活性先前治疗过的阳性甲状腺癌（客观反应 79%；71% 的反应在 1 年内持续）。由于数量少，疗效似乎在所有RET改变和甲状腺癌的组织学类型中得到证实。

　　赛尔帕替尼（selpercatinib）的持久活性伴随着可控的副作用特征。最常见的 3 级或 4 级不良事件是高血压（21% 的患者）、血清丙氨酸转氨酶水平升高（11%）、血清天冬氨酸转氨酶水平升高（9%）、低钠血症（8%）和腹泻（6%）。总体而言，30% 的患者因治疗相关不良事件而需要减少剂量，2% 的患者因治疗相关不良事件而停止服用赛尔帕替尼。

　　多项研究评估了目前用于RET融合阳性 NSCLC（包括卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼、索拉非尼、艾乐替尼、乐伐替尼、尼达尼布、波纳替尼和瑞戈非尼）和RET改变的甲状腺癌（凡德他尼）中其他适应症的不同多激酶抑制剂的活性和卡博替尼）。总体而言，多激酶抑制剂的活性低于其他分子选择亚组的靶向治疗通常观察到的活性，客观缓解率范围为 16% 至 47%，中位无进展生存期为 4.54-7.3 个月，这证明了不同的活性RET 融合变体并与治疗相关的严重毒性有关。

　　新型 RET 选择性抑制剂的开发代表了治疗这些患者的重要一步。EMA 正在评估的另一种选择性 RET 抑制剂是 pralsetinib (BLU-667)，它最近获得了 FDA 对RET融合阳性 NSCLC（2020 年 9 月）和RET改变的甲状腺癌（2020 年 12 月）的批准。

　　赛尔帕替尼是迄今为止第一个在欧洲获得批准的 RET 选择性抑制剂。它在晚期RET融合阳性 NSCLC 和甲状腺癌中具有令人印象深刻的活性，无论RET融合变体和 CNS 受累如何，以及它对大多数看门人突变的疗效，以及更好的安全性，使这种选择性抑制剂成为新的有效选择许多欧洲患者。为此，在 NSCLC 和甲状腺癌患者中实施有效的筛查方法以识别潜在的RET融合或RET突变对于使用这种高选择性RET抑制剂至关重要。

　　RET异常现在将加入其他基因组改变，例如NTRK融合、肿瘤突变负荷和跨癌症的错配修复基因缺陷以及NSCLC 中的ALK、BRAF、EGFR、MET和ROS1改变，这些改变需要分子筛查策略。

　　鉴于这些有希望的结果，为了提供全面的临床数据，针对这种治疗方案正在进行 III 期临床试验设计的进一步研究。随机 III 期 LIBRETTO-431 和 LIBRETTO-531试验分别评估了赛尔帕替尼对RET融合阳性 NSCLC 和初治RET突变 MTC患者的疗效。II期LIBRETTO-321试验正在中国进行，评估赛尔帕替尼在晚期实体瘤患者中的疗效，包括RET融合阳性实体瘤、MTC和其他RET激活肿瘤。LIBRETTO-121是一项正在进行的多中心 I/II 期剂量递增多中心试验，针对 6 个月至 21 岁的晚期、RET 改变的实体和 CNS 肿瘤患者。微信扫描下方二维码了解更多：