维加特/尼达尼布抗纤维化作用的新机制

　　特发性肺纤维化 (IPF) 是一种慢性进行性肺部疾病，对确诊患者具有严重的预后。尼达尼布（维加特，一种三重酪氨酸激酶抑制剂）和吡非尼酮（作用机制不明）是唯一获批的 IPF 疗法，但疗效有限。本病的发病机制尚未完全阐明；然而，已经假设肥大细胞 (MC) 的作用。这项工作的目的是研究 MC 在 IPF 中的作用，并了解尼达尼布或吡非尼酮是否会影响 MC 功能。

　　MCs 在人 IPF 肺中显着升高，并且与基线肺功能 (FVC) 呈负相关。重要的是，MC 与成纤维细胞病灶的数量呈正相关，这与死亡率增加有关。此外，紧邻成纤维细胞病灶周围区域的 MC 增加，共培养研究证实了 MC-成纤维细胞串扰在纤维化中的作用。尼达尼布而非吡非尼酮抑制重组干细胞因子 (SCF) 诱导的 MC 存活。对尼达尼布的进一步评估确定，它还抑制了人成纤维细胞介导的 MC 存活。这可能是通过对 ckit（SCF 受体）的直接影响，因为尼达尼布阻断了 SCF 刺激的 ckit 磷酸化，以及对 MC 增殖和细胞因子释放的下游影响。此外，

　　结论：尼达尼布抑制 MC 的存活和激活，因此提供了一种新的额外机制，该药物可以通过该机制在 IPF 患者中发挥抗纤维化作用。

　　特发性肺纤维化 (IPF) 是一种慢性、进行性和最终致命的肺部疾病，其病因不明且发病率不断增加。虽然仍未完全了解，但 IPF 的发病机制被认为涉及肺泡上皮的反复损伤，导致异常的伤口愈合反应，其特征是成纤维细胞和肌成纤维细胞的激活和增殖。2成纤维细胞病灶的形成以及细胞外基质 (ECM) 的沉积是下游病理特征，导致称为特征性“蜂窝状”形态的异常肺结构，这与肺功能受损有关。结构细胞如成纤维细胞在纤维化发病机制中的作用已被广泛接受；然而，人们对 IPF 肺中也存在的免疫细胞的作用知之甚少。5–9肥大细胞 (MC) 是一种先天免疫细胞，因其参与过敏、哮喘和宿主防御寄生虫而闻名。然而，MC 也是对组织损伤作出反应的关键细胞，并且很早就在伤口部位被发现。激活后，MC 可以释放一系列介质，这些介质已被证明参与伤口愈合过程的所有阶段，包括炎症、增殖和重塑。13因此，鉴于 IPF 中修复的失调性质，该细胞可能是该疾病的潜在致病联系。

　　在这项研究中，我们试图确认 IPF 与非患病肺中的 MC 增加，并比较了其他纤维化肺疾病中的 MC 密度，例如慢性过敏性肺炎 (HP) 和非特异性间质性肺炎 (NSIP)。我们还评估了 MCs 的促纤维化功能。此外，我们研究了尼达尼布或吡非尼酮是否会影响 MC 存活，因此这是否可能是解释为什么这些小分子在 IPF 中有效的另一个新机制。

　　总之，我们提供了新数据，表明尼达尼布通过 ckit 在体外和体内抑制 MC 存活；然而，尼达尼布在 IPF 中的疗效可能取决于该药物调节多种纤维化途径的能力。对于尼达尼布，这些积极影响包括对 VEGF、FGF 和 PDGF 受体的影响。此外，尼达尼布可以作用于许多其他酪氨酸激酶，包括 Src、Flt3、Lyn 和 Lck，表明对 MC 功能的影响也可以通过其他酪氨酸激酶介导，如 Lyn所示除了这里在 ckit 上显示的新颖效果之外。有趣的是，ckit、PDGFR 和 c-abl 的抑制剂伊马替尼（格列卫）在 IPF 临床研究中无效；然而，本研究中对 MC 密度和功能的影响尚不清楚。已知吡非尼酮具有抗氧化作用以及阻断 TGF-β1 信号传导和对 PDGF 的抑制作用，但确切的受体和抗纤维化作用机制尚不清楚。在我们的研究中，吡非尼酮对 MC 的影响可能会区分 IPF 中的这些疗法。未来的工作应该是研究尼达尼布如何调节 IPF 患者的 MC 功能，以确定是否有患者群体可以从尼达尼布治疗中获得额外的益处。了解尼达尼布的抗纤维化作用机制还可以发现更好的新疗法，这些疗法更具体地针对促纤维化机制并最大限度地减少与该疗法相关的副作用。此外，尼达尼布可能对 MC 密度升高的其他呼吸系统疾病有效，例如哮喘和 COPD，需要进一步调查以确定尼达尼布是否可以改善日常气道功能障碍或固定气流阻塞的发展。

　　总之，我们的数据表明，尼达尼布/维加特损害 MC 存活和激活的能力可能是尼达尼布在 IPF 患者中发挥其抗纤维化作用的一种新的和额外的机制。微信扫描下方二维码了解更多：