曲美替尼（Trametinib）是 FDA 批准的第一个 MEK 抑制剂，用于治疗BRAFV600突变的转移性黑色素瘤，作为单药和与 dabrafenib 联用。除了不能耐受联合治疗或 BRAF 抑制剂单药治疗的罕见患者外，我们很少使用曲美替尼单药治疗。相反，与 BRAF 抑制剂单药治疗相比，达拉非尼与曲美替尼的组合已证明具有更好的临床结果。该方案现已成为BRAF突变转移性黑色素瘤患者的一线治疗标准。BRAF 和 MEK 抑制剂以及免疫疗法的组合彻底改变了恶性黑色素瘤的治疗，具有显着的肿瘤反应和延长的疾病缓解期。
曲美替尼尚未与其他 MEK 抑制剂进行直接比较，但据报道某些 MEK 抑制剂对特定肿瘤类型具有优先活性。虽然曲美替尼和cobimetinib 似乎在 BRAF 突变黑色素瘤中具有更高的活性，但binimetinib 在NRAS突变黑色素瘤中显示出更有希望的活性。其他 MEK 抑制剂如 GDC-0623 和 CH4987655 可能通过阻断BRAF野生型肿瘤对 MEK 的反馈激活而在 RAS 突变肿瘤中具有更好的疗效。同样，在一项对 98 名患者进行的随机 II 期研究中，与替莫唑胺相比，司美替尼在转移性葡萄膜黑色素瘤中显示出改善的无进展生存期；曲美替尼在这种情况下的疗效仍在阐明中。
与BRAFV600突变黑色素瘤不同，非BRAF突变黑色素瘤的靶向治疗选择有限，包括那些具有NRAS突变、非典型BRAF改变和NF1缺失的黑色素瘤。临床前和早期临床试验表明曲美替尼对非典型BRAF突变（非 V600）和NRAS突变黑色素瘤敏感。目前，曲美替尼联合 AKT 或 CDK4/6 抑制剂治疗BRAF野生型转移性黑色素瘤的早期 I/II 期试验正在进行中。
此外，正在探索曲美替尼在治疗其他RAS/RAF突变的非黑色素瘤恶性肿瘤中的作用，如胰腺癌、NSCLC、结肠癌和急性白血病。在 15% 的胆管癌患者中发现了BRAF突变，并且从未在这些肿瘤中探索过 MEK 抑制剂，但 Loaiza-Bonilla 及其同事报告了一名难治性胆管癌患者，对曲美替尼和达拉非尼的联合治疗反应良好。
在讨论黑色素瘤疗法时，免疫疗法的快速和有希望的发展不容忽视。虽然联合 BRAF/MEK 方案引起了更高的反应率，但它们的使用仅限于BRAF突变黑色素瘤。然而，包括免疫检查点抑制剂、抗 PD-1/PD-L1（程序性死亡 1/配体）受体抗体在内的基于免疫的疗法已显示出疗效，而与潜在的致癌驱动突变无关。尽管抗 PD-1 的反应率相对较低（25-40%），但它们具有非常可耐受的副作用，更重要的是，它们诱导了持续的长期反应。目前，ipilimumab、pembrolizumab 和 nivolumab 是 FDA 批准的用于治疗转移性黑色素瘤的免疫疗法。此外，在一项对 53 名患者的 I 期研究中，ipilimumab 与 nivolumab 的组合导致快速持久的肿瘤消退（80% 或更多），而与BRAF 无关大约 40% 的患者出现突变状态，但在 62% 的患者中发现了严重的 3 级或 4 级不良事件。
正在探索免疫治疗和靶向治疗的联合策略，以实现更深入和持久的反应。由于相互矛盾的临床前数据，MEK 抑制对免疫反应的总体影响尚未明确。一项研究表明 MEK 抑制剂抑制 T 细胞功能并抑制 PD-L1 表达，另一项研究表明 MEK 抑制通过减少细胞因子产生和受损的 T 细胞和树突功能对免疫系统产生负面影响。
在BRAF突变黑色素瘤的治疗中，这些靶向药物和免疫药物的适当测序或组合仍然难以捉摸。在 Ipilimumab 与 BRAF 抑制剂 vemurafenib 组合的 I 期研究中，导致严重的肝毒性，导致研究提前结束。易普利姆玛联合达拉非尼和曲美替尼也有严重的毒性，尽管到目前为止达拉非尼和易普利姆玛似乎是可以耐受的。目前，抗 PD-1/PDL-1 与曲美替尼 +/- dabrafenib 的组合正在进行中。未来，将追求理性选择更新的组合策略。
总之，曲美替尼（Trametinib）联合达拉非尼在治疗BRAF突变黑色素瘤方面取得了显着进步，未来在其他非BRAF突变黑色素瘤中也具有潜力。随着最近转移性黑色素瘤治疗领域的巨大变化，未来其他 MEK 抑制剂和免疫疗法的发展可能会削弱曲美替尼的未来使用。通过异常激活的信号通路更好地了解耐药性的分子机制将促进未来联合疗法的合理发展。微信扫描下方二维码了解更多：
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