复发性上尿路尿路上皮癌对派姆单抗erdafitinib联合厄达替尼的反应

　　上尿路尿路上皮癌（UTUC）复发率高，全身化疗可能难以治愈。对于此类病例，肿瘤复发后对免疫疗法和再治疗方案的长期结果和反应尚未得到充分记录。一名 67 岁女性于 2015 年 4 月入院，主诉无痛性肉眼血尿 1 周。CT 扫描显示左侧输尿管中段病变。并于 2015 年 4 月接受左侧膀胱袖带根治性肾输尿管切除术。术后病理显示浸润性 UC，肿瘤分级为 T2N0M0，浆膜、肾和膀胱壁组织侵犯。术后患者恢复良好，血尿消失。我们在这里报告了一个罕见的 UTUC 病例，同时 FGFR3 和 TP53 致病突变，PD-L1 表达阳性。该患者对 PD-1 阻断治疗和帕博利珠单抗和厄达替尼（erdafitinib）联合再治疗取得了特殊的治疗反应。我们的研究结果为基于个体基因组谱的肿瘤复发后免疫治疗的持续时间和再治疗策略提供了新的见解。

　　不幸的是，手术后6个月，患者的左肾上腺和腹主动脉淋巴结肿大在后续的CT扫描检查中被观察到。该患者首先接受了为期 6 周的顺铂和吉西他滨联合化疗。在每个周期的第 1 天和第 8 天给予吉西他滨 (1000 mg/m2)。在第 1 天给予顺铂 (70 mg/m2)。方案指定的建议是将吉西他滨作为 500 mL 生理盐水静脉输注 30 分钟，而顺铂作为1L盐水静脉输注4小时。然而，她在化疗期间出现恶心、贫血、腹泻和明显的精神抑郁迹象，并拒绝继续治疗。2015 年 12 月随访的 CT 扫描显示她的淋巴结没有缩小的迹象。

　　患者在 2016 年 5 月就诊时出现严重虚弱和疲劳。鉴于患者拒绝接受基于化疗的姑息治疗，我们决定探索潜在的靶向治疗和/或免疫治疗的选择。使用基于混合捕获的 KnoTruthTMOncUro-600 面板（JIEN Biotechnologies，中国）在 Illumina NextSeq500 下一代测序（NGS）平台上对与白细胞配对的患者手术标本进行基因检测。使用 OncoDecoderTM(Genomic Future, Inc. USA)分析 NGS 数据，并确定了 FGFR3、TP53 和 CREBBP中的癌症特异性体细胞突变，

　　该肿瘤包含 FGFR3 中 Ser249Cys 的致病性体细胞错义突变、TP53 中的热点 Arg282Pro 突变和 CREBBP 中的 Arg413* 缺失。此外，TMB 的计算得分为 13.6。使用病理标本对PD-L1表达进行IHC，结果显示阳性染色。当时，ICIs（例如帕姆单抗/atezolizumab）处于II期临床试验阶段。帕唑帕尼是一种多激酶抑制剂，在病例报告中对具有 FGFR3 Ser249Cys 突变的 UTUC 患者产生了特殊的反应。厄达替尼 是 2019 年 FDA 批准的最新用于 UC 的 FGFR3 抑制剂，当时甚至无法进行试验。基于这些发现，患者接受了帕唑帕尼或 ICI 两种治疗方案选择。考虑到帕唑帕尼对肾功能和患者左肾肾切除术的潜在副作用，患者开始接受派姆单抗免疫治疗。大连大学附属中山医院伦理委员会批准了本研究。患者每 3 周接受帕姆单抗100mg，共 6 个周期。随访CT扫描显示患者左肾上腺和腹主动脉淋巴结肿块在治疗第4周期后消失。与之前的化疗相比，患者在使用厄达替尼 时仅出现轻度皮疹和瘙痒，服用莫匹罗星（外用）后这些症状显着改善。肾功能及肝脏生化未见明显异常。6个疗程后停药，每3个月复查盆腔CT，维持CR 3年7个月。

　　2020年1月，患者在随访中再次出现无痛性肉眼血尿。CT扫描显示右侧输尿管中部有肿块，盆腔未见其他转移灶。我们使用 KnoTruthTM对患者血液循环 DNA 进行了液体活检OncUro ctDNA-UMI NGS panel。结果显示血浆 TMB (bTMB) 得分为 9.3，FGFR3 中再次出现 Ser249Cys 突变。由于患者从早期治疗开始就对帕姆单抗敏感，且血浆 ctDNA 中的 bTMB 评分相对较高，我们推荐每3周200mg的帕姆单抗再治疗方案。然而，尽管患者的血尿有所缓解，但在3个治疗周期结束时，通过CT扫描显示肿瘤没有明显缩小。为了寻求治疗的改进，我们推荐了 帕姆单抗 和厄达替尼 组合的治疗计划。3个月随访CT扫描结果显示右侧输尿管中壁厚度显着减薄，右侧肾盂扩张及积液完全消失。患者在联合治疗的 6 个周期结束时保持无进展。已经为患者建立了连续的临床随访。

　　尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，复发率高。根治性肾输尿管切除术和部分膀胱切除术通常被认为是标准的一线治疗。在本例中，患者表现为无痛性肉眼血尿，左侧输尿管中段病变伴多发局部浸润。在初次访问时。接受顺铂作为一线化疗后，大约 25-40% 的患者出现肾功能障碍。在我们的病例中，化疗的严重不良反应，如贫血和中性粒细胞减少，常常导致患者拒绝或停止化疗。因此，临床医生始终致力于寻找毒性较小的治疗方案，例如靶向治疗和免疫治疗。

　　在我们 2016 年接受该患者时，ICI 正处于 II 期临床试验阶段。关于晚期复发性 UTUC 中靶向药物或 PD-1 阻断治疗的报告很少。为了为患者寻求合适的靶向治疗或免疫治疗，我们进行了 NGS 并鉴定了肿瘤组织中的几个致病性体细胞突变。此外，还获得了 PD-L1 表达的阳性 IHC 和 13.6 的 TMB 评分。由于帕唑帕尼对肾功能的潜在副作用，患者选择了派姆单抗并获得了 CR。她在第 6 个周期后停止治疗并保持 CR 3 年零 7 个月，直到右输尿管中部肿瘤复发。尽管两年后的 2018 年 FDA 批准了帕博利珠单抗治疗 UC，但帕博利珠单抗治疗晚期 UTUC 患者的最佳持续时间仍不清楚。这是因为许多患者因为高经济负担和/或长期治疗的潜在肿瘤肾毒性风险而停止了这种治疗，就像我们这个例子中的患者一样。最近的研究表明，使用派姆单抗治疗的黑色素瘤患者的长期结果和对再治疗的反应。然而，没有关于 PD-1 阻断剂治疗 UC 持续时间的明确指南或实践报告。PD-1 阻断再治疗或复发性 UC 的其他替代方案的临床实践尚待确定。在本病例中，对侧输尿管复发性 UTUC 患者最初再次接受相同剂量和疗程的帕姆单抗治疗，但仅获得部分缓解。然而，在帕博利珠单抗和厄达非替尼联合治疗的第三个周期后，复发性肿瘤完全消失。并且患者在报告的最终草稿中保持 CR。据我们所知，我们的报告根据患者的基因谱，介绍了关于复发性 UTUC 患者使用 ICI 和厄达替尼联合再治疗的长期结果和反应的独特案例。结果表明，在具有 FGFR3 激活突变和高 TMB 评分的晚期和复发性 UTUC 患者中，对 6 个周期的 帕姆单抗 治疗有持久反应，并且对 ICI 再治疗联合厄达非替尼有显着反应。FGFR3 激活突变如何影响 UTUC 对 ICI 的反应可能值得进一步的机制研究。

　　总之，基因分析和 PD-L1 表达可以为临床医生在接受靶向药物或 ICI 治疗的 UTUC 患者的术后治疗和/或再治疗方面提供有益的指导。患者可能对 ICI 治疗获得持久的反应，如果肿瘤复发，可以对 ICI 再治疗产生显着的反应。但本报告仅为一例，样本量有限。需要更多接受 ICI 治疗的晚期转移性 UTUC 患者，以保证进行令人满意的临床试验以得出明确的结论。现在厄达替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。