伊马替尼Imatinib抑制特定的信号通路

　　在过去十年中，随着酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现和使用，多种癌症的治疗取得了重大进展。传统的细胞毒性化疗药物靶向快速分裂的肿瘤细胞，而TKI在靶向某些癌症中激活的异常酪氨酸激酶方面更具选择性，包括影响癌症生长、血管生成、侵袭和转移的信号通路。不幸的是，TKI还与多种副作用有关，包括甲状腺功能紊乱、肾上腺功能、骨骼重塑和性腺功能障碍。因此，使用TKI可能会发生附带和意外后果。已知人类基因组包含500多种蛋白激酶。虽然TKI被设计为对感兴趣的单个激酶具有选择性，但激酶内高度保守的ATP结合位点使“选择性”TKI能够结合不止一种激酶。这些脱靶相互作用的亲和力低于与主要靶标的相互作用。然而，TKIs也可以抑制非预期的酪氨酸激酶及其下游信号通路。　

　　甲磺酸伊马替尼(Gleevec)是一种酪氨酸激酶抑制剂，对融合蛋白BCR-ABL具有特异性活性，但它也是ABL1、ABL2、KIT和PDGFR的有效抑制剂。它已被联邦药物管理局(FDA)批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道肿瘤(GIST),并且正在测试用于治疗多种其他癌症，包括小儿肿瘤。生育年龄的个体通常接受伊马替尼治疗，但对其未来生育能力和随后怀孕潜力的潜在影响尚不清楚。在分子水平上，伊马替尼抑制特定的信号通路，如KIT和PDGFR，已知它们在胎盘和性腺发育中发挥作用。　　

　　动物模型和临床数据表明怀孕期间可能会产生致畸作用。因此，一般建议在怀孕期间停止给药。不幸的是，一些在怀孕前停止使用伊马替尼的女性在怀孕期间癌症复发，导致很难评估停止使用伊马替尼的风险和益处。评估伊马替尼潜在致畸性的动物研究表明，每天服用45mg/kg的剂量会导致大鼠出现多种畸形，包括脑膨出、外脑畸形和骨性颅骨畸形。该剂量相当于400毫克/天，完全在规定的临床剂量窗口内。此外，这些研究中的动物模型（大鼠）具有更高的胎儿吸收率、自发丢失、无法存活的幼崽和增加的幼崽死亡率。在剂量超过100mg/kg时，胎儿总丢失。不幸的是，研究没有报告伊马替尼停用后妊娠或胎儿发育的信息。　　

　　由于存在先天缺陷和流产的可能性，建议患者在尝试怀孕前停止伊马替尼治疗。然而，这些患者在怀孕期间的癌症进展率预计会很高（>60%）。由于伊马替尼的致畸性和没有伊马替尼的癌症进展之间存在这种禁忌症，建议患者在怀孕前停止伊马替尼，但不清楚需要多长时间或安全的洗脱期。　　

　　审查了180名在服用伊马替尼时怀孕的妇女。71%的女性在孕早期接触过，而26%在整个怀孕期间都接触过。结果数据仅限于125次怀孕。在这些妊娠中，15%导致自然流产，而28%以选择性终止妊娠结束。总之，9.6%(12/125)的婴儿有胎儿畸形，包括脑积水、颅缝早闭、肺发育不良、肾发育不全、外脐和脊柱侧弯。虽然某些胎儿异常的发生率已被证明远高于正常人群的预期，但还应该强调的是，这项研究的回顾性使得难以描述被假定为正常儿童的长期后遗症。出生。伊马替尼导致胎儿丢失和发育异常的机制尚不清楚。尚未研究伊马替尼对胎儿/母体界面和胎盘的可能影响。人们还担心，当先前假定的正常婴儿出生时，表观遗传变化可能会被掩盖，并有可能对长期健康造成影响。　　

　　有越来越多的文献表明表观遗传紊乱对胎儿发育不良和成人疾病的影响。胎盘对怀孕期间的化学物质和环境暴露特别敏感。这些影响包括关键印记基因的DNA甲基化变化、胎盘的表观遗传变化，这些变化可能对胎儿健康产生长期影响，我们假设子宫内暴露于伊马替尼可能会影响胎盘发育，并且在怀孕前停止使用伊马替尼Imatinib可以防止这些不利影响。为了验证这一假设，我们在小鼠模型中使用了基因表达和组织学分析的组合，其中小鼠在孕前接受伊马替尼长期治疗。详情请扫码咨询：