系统性肥大细胞增多症 (SM) 患者的临床相关特征包括病变皮肤的美容负担、介质相关症状以及晚期 SM 中肥大细胞 (MC) 浸润导致的器官损伤。无论 SM 变体如何，皮肤和其他器官中肿瘤性 MC 的扩张都是由 KIT 的突变形式触发的，最普遍的是 D816V。在这些患者中，MC 激活并随后释放化学介质通常是由 IgE 依赖性机制引起的。
米哚妥林（Midostaurin），也称为 PKC412，阻断野生型 KIT 和 KIT D816V 的激酶活性，抵消肿瘤性 MC 的 KIT 依赖性生长，并抑制 IgE 依赖性介质的分泌。基于这种活性特征，该药物已用于治疗晚期 SM 患者。确实，在最近的一项针对晚期 SM 患者的多中心 II 期试验中，该药物取得了令人鼓舞的结果，总体反应率为 60%，并显着降低了各器官肿瘤性 MC 的负担。此外，与历史对照相比，米哚妥林改善了晚期 SM 患者的总生存期和无复发生存期。此外，发现米哚妥林可改善介质相关症状和生活质量，这表明该药物也可能适用于患有对常规疗法有抵抗力的介质相关症状或患有 MC 激活综合征的惰性 SM 患者。正在进行和未来的研究将确定米哚妥林诱导的 MC 耗竭和 MC 失活在这些额外适应症中的实际价值。
米哚妥林最初是作为蛋白激酶 C (PKC) 靶向药物开发的。然而，人们很快发现，米哚妥林对血液学相关的许多其他致癌激酶具有很强的抑制作用。在随后的研究中，发现米哚妥林不仅可以抑制野生型 (wt) KIT 的激酶活性，还可以抑制受体的突变形式，包括 D816V。此外，发现米哚妥林可抑制表现出KITD816V的肿瘤性MC 的生长。此外，发现米哚妥林可阻断人MC 和嗜碱性粒细胞中IgE 依赖性介质的释放。基于这些观察结果和第一批试点病例，临床试验旨在探索米哚妥林对晚期 SM 患者的抗肿瘤作用。现在可以获得第一批临床试验的结果，并且确实表明大多数晚期 SM 患者对这种药物的治疗有反应。
早期的临床前研究表明，米哚妥林抑制 Ba/F3 细胞的增殖，这些细胞被设计为表达 wtKIT或KITD816V。此外，米哚妥林抑制了表达KITV560G 突变（但不是 KIT D816V）的人 MCL 衍生细胞系 HMC-1.1和同时表达KITV560G 和KITD816V 的HMC的生长和存活。在两种细胞系中，使用米哚妥林获得了相关且可比较的IC50 值（50-250 nM）。在最近建立的人类 MC 系 ROSA 中应用该药物时也看到了类似的效果KIT WT和 ROSAKIT D816V。在这两种细胞系中，米哚妥林在亚微摩尔浓度下发挥生长抑制作用。此外，在晚期 SM 患者的原发性肿瘤性 MC 中，发现米哚妥林可诱导细胞凋亡和生长停滞。
当与一些靶向药物，包括其它KIT抑制剂，克拉屈滨（2CdA），BCL-2家族拮抗剂或BRD4 [抑制剂组合米哚妥林也产生在HMC-1细胞的协同生长抑制作用。在大多数研究中，协同效应可以通过这些药物表现出的不同靶点相互作用来解释。例如，药物组合'midostaurin + dasatinib'的协同作用解释为dasatinib对BTK和LYN的抑制作用，因为在应用药物加小干扰RNA（siRNA）时也获得了协同药物作用（midostaurin + dasatinib） ，即“midostaurin + BTK-siRNA”或“midostaurin + LYN-siRNA”对肿瘤性 MC。
另一个值得注意的观察结果是，米哚妥林几乎完全阻断了人 MC 和血液嗜碱性粒细胞中 IgE 受体介导的激活和介质释放。在药理学相关的药物浓度 (0.5–2.0 μM) 下观察到这种效应，这可能是由于药物对 PKC、SYK 和其他 IgE 受体下游靶标的强烈影响。Midostaurin 对组胺释放的影响是剂量依赖性的，在低浓度时没有反弹效应或反常的刺激效应，如达沙替尼对 IgE 介导的组胺释放的影响。最近，还发现米哚妥林可阻断从接受midostaurin 的SM 患者获得的离体嗜碱性粒细胞中IgE 依赖性组胺的释放。还值得注意的是，米哚妥林在体内几乎不会产生任何免疫学副作用（如免疫抑制、淋巴细胞减少或免疫细胞过度活化）在临床试验中的给药剂量。总之，这些数据表明，米哚妥林是一种很有前景的药物，可以靶向 SM 患者的肿瘤细胞生长以及 IgE 依赖性细胞激活。
该研究还研究了米哚妥林对 SM 相关（包括介质诱导）症状和生活质量 (QOL) 的潜在影响。由纪念症状评估量表 (MSAS) 定义的常报告的基线症状是精力不足 (86%)、昏昏欲睡 (72%) 和睡眠困难 (60%)。在使用米哚妥林治疗期间，大多数症状得到改善，在 MSAS 的最佳反应时，所有 32 种症状都减轻了，除了恶心和呕吐，这是米哚妥林的两种已知副作用。同样值得注意的是，IgE 依赖性嗜碱性粒细胞组胺的释放在摄入米哚妥林后迅速减少。
一个值得注意的观察结果是，即使没有发现客观的血液学反应并且疾病复发，仍然观察到介质相关症状和 QOL 的改善。这最好通过米哚妥林对 MC 激活的临床相关活性来解释，这种作用与药物对 MC 生长和存活的影响分开，正如使用米哚妥林及其代谢物进行的体外研究所预测的那样。事实上，这两种代谢物都有效地阻断了 IgE 依赖性介质的分泌，但只有一种代谢物阻止肿瘤性 MC 的体外生长，而另一种积累的代谢物效果较差。微信扫描下方二维码了解更多：
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