吡非尼酮pirfenidone治疗无法分类的进行性纤维化间质性肺病

　　背景：目前，尚无批准的药物疗法可用于无法分类的间质性肺病(ILD)，其特征是肺进行性纤维化。我们旨在评估吡非尼酮对无法分类的进行性纤维化ILD患者的疗效和安全性。　

　　方法：我们在澳大利亚、比利时、加拿大、捷克共和国、丹麦、德国、希腊、爱尔兰、以色列、意大利、波兰、葡萄牙、西班牙和美国的70个中心进行了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期试验。英国。符合条件的患者（年龄≥18-85岁）有进行性纤维化无法分类的ILD，预计用力肺活量(FVC)百分比为45%或更高，预计一氧化碳扩散能力(DLco)百分比为30%或更高，超过10%高分辨率CT上的纤维化，以及前12个月的高分辨率CT。使用中央验证的交互式语音或基于网络的响应系统，将患者随机分配(1:1)每天口服2403mg吡非尼酮或安慰剂，根据伴随使用霉酚酸酯和是否存在具有自身免疫特征的间质性肺炎进行分层。　　

　　调查人员、现场工作人员和患者对治疗分配不知情。主要终点是24周内FVC从基线的平均预测变化，通过每日家庭肺活量测定法测量。次要终点是通过现场肺活量测定法测量的FVC变化、通过基于临床的肺活量测定法测量的FVC预测百分比绝对或相对下降超过5%或超过10%的患者比例、预测DLco百分比变化、6分钟步行距离(6MWD)、加州大学圣地亚哥分校呼吸短促问卷(UCSD-SOBQ)得分的变化、莱斯特咳嗽问卷得分的变化、咳嗽视觉模拟量表的变化以及圣迭戈总分和子分的变化George的呼吸问卷(SGRQ)，所有这些都与基线进行了比较。其他次要终点包括非选择性住院（呼吸系统和全因）和急性加重的患者比例，以及无进展生存期。在意向治疗(ITT)人群中分析了疗效，该人群包括所有随机分配的患者。在安全性分析集中评估安全性，其中包括接受至少一剂研究药物的所有随机分配的患者。　　

　　发现：2017年5月15日至2018年6月5日期间，253名患者被随机分配接受2403mg吡非尼酮（n=127）或安慰剂（n=126），并被纳入ITT分析集。主要终点的分析受到家庭肺活量测定值的个体内变异的影响，这妨碍了预先指定的统计模型的应用。在24周内，吡非尼酮组通过家庭肺活量测定法测量的FVC的预测中位变化为-87·7mL（Q1-Q3-338·1至148·6）与-157·1mL（-370·9至70·1)在安慰剂组。在24周内，接受吡非尼酮的患者通过部位肺活量测定法测量的FVC预测平均变化低于安慰剂（治疗差异95·3mL[95%CI35·9至154·6]，p=0·002）。与安慰剂组相比，吡非尼酮组患者FVC下降超过5%（优势比[OR]0·42[95%CI0·25至0·69]，p=0·001）或超过10%（OR0·44[0·23到0·84]，p=0·011）。　　

　　在第24周，吡非尼酮组DLco与基线的平均变化为-0·7%(SD7·1)，安慰剂组为-2·5%(8·8)，6MWD与基线的平均变化为吡非尼酮组为-2·0m(68·1)，安慰剂组为-26·7m(79·3)。在第24周，吡非尼酮组和安慰剂组的UCSD-SOBQ、莱斯特咳嗽问卷评分、咳嗽视觉模拟评分和SGRQ评分相对于基线的变化相似。由于事件数量少，研究没有产生有意义的结果。无论使用何种无进展生存期定义，吡非尼酮组和安慰剂组的无进展生存期均未发现差异。吡非尼酮组127名患者中的120名(94%)和安慰剂组124名患者中的101名(81%)报告了治疗中出现的不良事件。吡非尼酮组的18名(14%)患者和安慰剂组的20名(16%)患者报告了严重的治疗出现的不良事件。　　

　　常见的治疗相关治疗紧急不良事件是胃肠道疾病（吡非尼酮组60[47%]比安慰剂组32[26%]）、疲劳（16[13%]比12[10%]）和皮疹（13[10%]对9[7%]）。吡非尼酮组127名患者中的120名(94%)和安慰剂组124名患者中的101名(81%)报告了治疗中出现的不良事件。吡非尼酮组的18名(14%)患者和安慰剂组的20名(16%)患者报告了严重的治疗出现的不良事件。最常见的治疗相关治疗紧急不良事件是胃肠道疾病（吡非尼酮组60[47%]比安慰剂组32[26%]）、疲劳（16[13%]比12[10%]）和皮疹（13[10%]对9[7%]）。吡非尼酮组127名患者中的120名(94%)和安慰剂组124名患者中的101名(81%)报告了治疗中出现的不良事件。吡非尼酮组的18名(14%)患者和安慰剂组的20名(16%)患者报告了严重的治疗出现的不良事件。最常见的治疗相关治疗紧急不良事件是胃肠道疾病（吡非尼酮组60[47%]比安慰剂组32[26%]）、疲劳（16[13%]比12[10%]）和皮疹（13[10%]对9[7%]）。　　

　　解释：虽然计划的统计模型无法应用于主要终点数据，但对关键次要终点的分析表明，进行性纤维化无法分类的ILD患者可以从吡非尼酮治疗中受益，吡非尼酮pirfenidone治疗具有可接受的安全性和耐受性。这些发现支持对吡非尼酮作为进行性纤维化无法分类的ILD患者的有效治疗的进一步研究。详情请扫码咨询：