奥希替尼（Tagrisso）是一种有效的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已在多个国家和地区获批用于 EGFR T790M 突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。尽管最初的肿瘤反应令人印象深刻，但耐药性的发展最终限制了这种化合物的益处。奥希替尼耐药机制刚刚开始出现，如EGFR C797S和L718Q突变、BRAF V600E和PIK3CA E545K突变，以及ERBB2和MET扩增。然而，仍然缺乏全面的观点。在本研究中，我们介绍了首例对奥希替尼产生耐药性的中国 NSCLC 患者，并从头发现EGFR G796D 突变作为潜在机制。我们的研究结果提供了对奥希替尼耐药机制的见解，并强调了耐药性发展过程中的肿瘤异质性和克隆进化。
到目前为止，仅进行了少数研究来了解对奥希替尼耐药的潜在机制。EGFR C797S 突变已被证明是获得性耐药的主要机制，推测可能是通过消除奥希替尼和 C797 残基之间的共价结合。此外，详细描述 EGFR L718Q、BRAF V600E 和 PIK3CA E545K 突变以及 ERBB2 和 MET 扩增的病例报告数量有限。人们对替代耐药机制、每种机制的流行程度以及耐药情况的种族差异知之甚少。在本研究中，我们提供了首例中国奥希替尼 NSCLC 患者的病例报告。我们密切监测了患者的病程，前瞻性地收集了治疗前和疾病进展后的血浆标本，并确定了一个独立的 EGFR G796D 突变作为奥希替尼的新耐药机制。
血浆无细胞 DNA (cfDNA) 样本已被证明包含肿瘤特异性基因组改变，可用于动态监测肿瘤反应和复发。与组织检测相比，血浆检测通常具有较低的灵敏度，但另一方面，可以避免获得重新活检标本的挑战和肿瘤异质性导致的“假阴性”。cfDNA 突变的丰度与肿瘤负荷、分期和转移状态相关。一些研究表明，cfDNA 突变丰度的定量测量可用于准确反映临床反应和耐药性的出现。在本研究中，我们使用 cfDNA 来了解奥希替尼的耐药机制。
我们在吉非替尼前、吉非替尼 PD 和奥希替尼 PD 时间点对患者 246 的连续 cfDNA 样本进行动态基因组分析，发现 EGFR G796D 突变是奥希替尼的新耐药机制。cfDNA 样品中 G796D 的 MAF 从吉非替尼前的 0.61% 增加到奥希替尼 PD 后的 1.91%。同时，所获取的T790M突变以下吉非替尼PD被清除到由奥希替尼的不可检测的水平，这与一些患者接受奥希替尼或rociletinib的二线治疗报告的数据是一致的，另一第三代EGFR-TKI。G796D 和 T790M 突变之间的这种动态转换表明了一个克隆进化事件，其特征是在奥希替尼的选择压力下，T790M 阳性克隆的减少和预先存在的 G796D 阳性克隆的生长。
此前，G796C/D/R 已通过随机突变筛选方法在 Ba/F3 细胞系统中表现出对厄洛替尼和 CI-1033 的抗性。对 CI-1033 的影响更为显着，CI-1033 是一种与 EGFR C797 残基形成共价键的泛 ErbB 抑制剂。与表达野生型 EGFR 的 Ba/F3 细胞相比，厄洛替尼和 CI-1033的 GI50在 G796R 突变系中分别增加了 10 倍和 100 倍。由于抑制剂的共价结合位点 C797 残基周围的位阻，G796D 可以通过干扰奥希替尼-EGFR 相互作用来诱导对奥希替尼的耐药性。我们注意到 G796D 对吉非替尼和厄洛替尼都有耐药性，尽管程度较低。然而，G796D 阳性细胞在吉非替尼 PD 后仍然是少数群体。我们推断这可能是因为与 L858R/T790M 相比，G796D 是一个更温和的突变。因此，L858R/T790M 阳性细胞群在吉非替尼耐药时表现为肿瘤生长的主导力量，而 G796D 阳性细胞仅在 L858R/T790M 阳性克隆被奥希替尼减少后才出现。
据我们所知，之前报道的所有 EGFR 突变导致对奥希替尼或罗西替尼的耐药性，例如 L718Q、C797S 和 L798I，都与 T790M 同时被鉴定而 G796D 在没有 T790M 的情况下被发现。因此，这是迄今为止 EGFR 突变依赖性机制导致对奥希替尼的固有耐药性的唯一案例。G796A / d / S突变的报道在TKI-幼稚肺腺癌患者中，无论是单独或结合的外显子19缺失，支持，它可以作为一个存在从头致癌突变。一致地，在我们的案例中，G796D 与 L858R 一起在吉非替尼前被鉴定为次要的独立克隆。G796D 是否也可以作为获得性耐药突变出现还有待观察。
总而言之，我们已经确定了一例中国 NSCLC 患者，该患者具有内在的 EGFR G796D 突变，导致对奥希替尼（Tagrisso）的耐药性。T790M 阳性克隆的丢失和预先存在的 G796D 阳性克隆的选择表明，基因组异质性有助于克隆进化，最终导致治疗过程中出现耐药性。我们的研究结果强调了在整个疾病过程中根据实时监测的基因组分析动态调整新靶向疗法和联合策略的开发需求。微信扫描下方二维码了解更多：
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