阴性转移性乳腺癌患者接受厄达替尼erdafitinib治疗后的3 级肝毒性病例报告

　　一项临床试验正在进行中，以研究氟维司群、帕博西尼和厄达替尼（erdafitinib）在 ER 阳性、HER2 阴性、FGFR 扩增的转移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。氟维司群是一种纯抗雌激素药物，常用于治疗患有激素受体阳性转移性乳腺癌的绝经后妇女。帕博西尼是细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 的抑制剂，与激素疗法联合用于 ER+/HER2– 绝经后转移性乳腺癌病例。厄达替尼是一种研究性泛 FGFR 抑制剂。

　　肝毒性是细胞毒性化疗的常见副作用，因此必须对接受化疗的患者进行肝功能检查。该临床试验中的药物与不同程度的肝毒性有关。氟维司群与高达 15% 的所有患者的无症状、短暂、非剂量限制性血清肝酶升高有关。这些升高仅在所有病例中的 1-2% 超过正常上限的 5 倍。很少有发表的工作描述这些氟维司群引起的肝损伤的详细过程和时间。发现一份病例报告描述了氟维司群治疗后临床上明显的肝毒性，并在 2 周内消退。

　　对文献的回顾也显示，对 帕博西尼引起的临床明显肝损伤的支持很少。已发表的一份报告详细介绍了两例 帕博西尼治疗 2-3 个月后出现假性肝硬化和肝脏相关死亡的病例。另一份病例报告详细介绍了帕博西尼三个周期后患者转氨酶升高的情况。CDK4/6 抑制剂的临床试验总体显示肝毒性率低于 10%，尤其是 帕博西尼发生率最低，3.3 中报告了天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 3/4 级升高和 2.3% 的所有患者，分别。

　　关于厄达替尼的现有研究很少，但到目前为止，最常见的不良事件不包括肝毒性。报告详细介绍了在治疗周期 1 天 15 (C1D15) 发生的剂量限制性肝毒性病例。另一名患者在 C1D14 上出现 AST 和 ALT 3 级升高，并在中断给药 8 天后消退。几乎没有关于厄达替尼 4 级肝毒性的报告。ALT、AST 和碱性磷酸酶 3 级升高的发生率分别为 3.7%、5.3% 和 2.7% 。

　　一名患有 ER+/PR-/HER2- 乳腺癌骨转移和肝转移的 49 岁女性于 2019 年 1 月 3 日开始了帕博西尼、氟维司群和厄达非替尼的临床试验（C1D1）。在这一天，她接受了 500 毫克氟维司群的肌肉注射、1 片 125 毫克的帕博西尼片剂（每天服用一次，连续 21 天，然后在 28 天的周期内保持 7 天）和两片 4 毫克erdafitinib 片剂（每天服用）。此时肝功能检查均在正常范围内。两天后（C1D3），她变得越来越疲倦并出现恶心。第二天（C1D4），她开始出现水样苍白腹泻。在 C1D5 时，她注意到右上腹和上腹中部区域有剧烈的痉挛性腹痛。她在 C1D7 上停止了口服试验药物。这时候，她的症状已经有了很大的改善，她只剩下间歇性的右上腹疼痛。第二天（C1D8），发现她的肝酶明显升高，她被送往范德比尔特大学医学中心接受进一步检查。她没有精神状态改变、黄疸、发烧或出血功能障碍。

　　尽管怀疑药物副作用是该患者急性肝损伤最可能的病因，但仍进行了广泛的调查以调查其他潜在原因。甲型肝炎检测组、乙型肝炎检测组、丙型肝炎 IgG 和丁型肝炎抗体均为阴性。对乙酰氨基酚和乙醇水平在正常范围内。抗核抗体阴性。F-肌动蛋白 IgG 为阴性。CMV 和 EBV 均为阴性。腹部超声未显示胆囊结石或胆道梗阻的证据。

　　患者住院期间，肝酶持续下降，无症状。C1D9时AST达到698（正常上限的17.45倍，NCI标准为3级），C1D12为2级，C1D13为1级，C1D15恢复到正常范围。ALT 在 C1D10 时达到峰值 893（正常上限的 16.24 倍，NCI 标准为 3 级），并在 C1D15 时达到 2 级。碱性磷酸酶在 C1D10 时达到峰值 336 U/L（正常上限的 2.24 倍，NCI 标准为 1 级），并在整个监测过程中保持为 1 级。总胆红素始终保持在正常范围内。

　　确定这种药物性肝损伤 (DILI) 最可能的罪魁祸首是氟维司群。在三种研究药物中，它拥有最多的证据支持其肝毒性副作用的历史。此外，该患者在注射氟维司群后不久报告症状发作，尽管继续服用厄达替尼和帕博西尼，但她的症状在接下来的一周内有所改善。此外，她之前接受了为期 5 个月的帕博西尼治疗，没有出现不良反应或肝损伤，因此帕博西尼不太可能是罪魁祸首。在 30 天的随访中，患者没有任何新的主诉或不良事件，并开始了新的治疗。

　　尽管有证据支持氟维司群潜在的肝毒性，但目前文献中描述这种肝损伤的时间和过程的现有数据很少。有了这个病例报告中的数据，可以进一步阐明这个时间过程。注射氟维司群后 2 天出现恶心和疲劳症状，接下来的 2 天右上腹疼痛持续恶化，然后在第 7 天基本消失。 AST 升高在药物开始后 8 天内达到 3 级，在第 9 天达到峰值，然后消失到第 15 天恢复正常。到第 8 天，ALT 升高已达到 3 级，在第 10 天达到峰值，并在第 15 天恢复到 2 级。到第 8 天，碱性磷酸酶升高达到 1 级，在第 10 天达到峰值，并在第 10 天达到第 1 级。第 15 天。以前的研究表明，虽然很少见，氟维司群可能导致肝酶严重升高。这些数据不仅支持了这一观点，而且提供了证据表明这种肝毒性可能是严重的，也可能是有症状的。我们患者的病程还表明，这种肝损伤在停药后是可逆的。该病例增强了我们对乳腺癌治疗中一种罕见但严重的并发症的理解。随着药物引起的肝毒性在该领域获得更多认可，我们更有能力将其纳入鉴别诊断，了解随着病情的发展会发生什么，并在我们考虑针对潜在癌症的替代治疗方案时积极主动地治疗它。我们患者的病程还表明，这种肝损伤在停药后是可逆的。该病例增强了我们对乳腺癌治疗中一种罕见但严重的并发症的理解。随着药物引起的肝毒性在该领域获得更多认可，我们更有能力将其纳入鉴别诊断，了解随着病情的发展会发生什么，并在我们考虑针对潜在癌症的替代治疗方案时积极主动地治疗它。我们患者的病程还表明，这种肝损伤在停药后是可逆的。该病例增强了我们对乳腺癌治疗中一种罕见但严重的并发症的理解。随着药物引起的肝毒性在该领域获得更多认可，我们更有能力将其纳入鉴别诊断，了解随着病情的发展会发生什么，并在我们考虑针对潜在癌症的替代治疗方案时积极主动地治疗它。现在厄达替尼的价格多少？更多详情可咨询下方微信。