乐伐替尼(lenvatinib)抗肿瘤活性的潜在机制

　　不可切除的肝细胞癌 (uHCC) 是全球最致命和最流行的癌症之一，目前uHCC 的全身治疗选择有限。乐伐替尼是一种靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)的多受体酪氨酸激酶抑制剂，最近在uHCC 的3 期研究中通过统计学确认非劣效于索拉非尼，证明了对总生存期的治疗效果.在这里，我们研究了乐伐替尼（lenvatinib）在临床前HCC模型中的抗肿瘤活性的潜在机制。9 种人类HCC 的体外增殖试验细胞系显示乐伐替尼选择性抑制FGF信号激活的HCC细胞的增殖，包括表达FGF19 的 Hep3B2.1-7。乐伐替尼以浓度依赖性方式抑制这些细胞中FRS2（FGFR1-4的底物）的磷酸化。乐伐替尼抑制 Hep3B2.1-7 和SNU-398 异种移植物中的体内肿瘤生长，并降低肿瘤组织内FRS2 和 Erk1/2 的磷酸化。乐伐替尼还在PLC/PRF/5 异种移植模型和两种HCC 中发挥抗肿瘤活性并有效降低肿瘤微血管密度患者来源的异种移植模型。这些结果表明乐伐替尼在不同的HCC模型中具有一致的抗肿瘤活性，并且靶向肿瘤FGF信号通路和抗血管生成活性是其抗HCC肿瘤活性的基础。

　　肝癌是全球癌症死亡的第二大原因，尤其是男性。肝细胞癌 (HCC) 是最常见的肝癌类型 (70%–90%)。多靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 索拉非尼，对 RAF 激酶、血管内皮生长因子受体 (VEGFR)1-3、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)α和β、FLT3、RET 和 KIT具有活性，于 2007 年获得批准，已被用作不可切除的 HCC (uHCC)的一线全身治疗。然而，索拉非尼的临床获益不大并且 uHCC 患者的五年相对生存率仍然很低。尽管在 uHCC 的临床研究中已经对多种 TKI 与索拉非尼进行了对比，但所有临床试验均未成功。

　　Lenvatinib是一种口服给药，多靶向TKI选择性抑制VEGFR1-3，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4，PDGFRα，RET和KIT。临床前研究表明，有效地lenvatinib块VEGF-和FGF-驱动的血管生成，KIT-依赖血管生成，RET-融合/ RET突变体肿瘤发生，和淋巴管生成VEGFR3相关。乐伐替尼已用于治疗进行性、局部复发或转移、放射性碘难治性分化型甲状腺癌（美国和欧盟）和不可切除的甲状腺癌（日本）。此外，乐伐替尼联合依维莫司被批准用于治疗 VEGF 靶向治疗后的转移性肾细胞癌。在最近一项针对 uHCC 患者的乐伐替尼 3 期临床试验中，乐伐替尼通过统计学确认对索拉非尼的非劣效性证明了对总生存期的治疗效果，并在客观缓解率、无进展生存期和进展时间。

　　HCC的基因组分析已经提供的洞察驱动基因或通路。例如，在 HCC 的一个亚组中发现了染色体 11q13（FGF19和CCND1）上的局灶性扩增和FGF19基因的过度表达，并且多项研究已经证明 FGF19-FGFR4 轴在 HCC 中的作用。此外，肝癌的临床前模型的其他研究表明，FGF信号途径的重要性。因此，在 HCC 中靶向 FGFR 信号受到了极大的关注。

　　乐伐替尼是多种酪氨酸激酶抑制剂，包括 VEGFRs 和 FGFRs。特别是，与索拉非尼相比，乐伐替尼的一个显着特征是对 FGFR1-4 的强效活性。除了激酶谱，两种药物与靶激酶的结合模式也不同：乐伐替尼以 V 型结合模式与 VEGFR2 结合，而索拉非尼具有 II 型结合模式。在这里，我们发现乐伐替尼也以 V 型结合模式与 FGFR1 结合，同源建模和对接模拟表明与 FGFR2、FGFR3 和 FGFR4 的结合模式与与 FGFR1 的结合模式相同。因此，乐伐替尼和索拉非尼分子特征的这些差异可能是这些药物药理活性和作用机制差异的基础。

　　越来越多的证据表明的FGF信号在HCC有助于途径其恶性活化。因此，我们检查lenvatinib的抗增殖活性针对9个HCC细胞系，我们发现，lenvatinib具有针对与活化的FGF信号传导途径HCC细胞系的抑制活性;这种增殖抑制伴随着抑制的 FRS2 磷酸化。这些结果表明乐伐替尼的选择性抗增殖活性是基于对激活的 FGF 信号通路的抑制。在异种移植肿瘤中也观察到乐伐替尼对 FGF 信号传导的抑制。有必要进一步研究乐伐替尼对肿瘤 FGF 信号通路的抑制作用如何促进其在 HCC 模型中的抗肿瘤活性。索拉非尼具有抑制活性对Raf激酶作用的受体酪氨酸激酶的下游和ERK1 / 2的上游。然而，在目前的研究中，索拉非尼既没有显示出对 FGF 通路激活的 HCC 细胞系增殖的选择性，也没有显示异种移植肿瘤中 p-Erk1/2 的下调，表明索拉非尼可能不会影响这些临床前 HCC 模型中的 FGF 信号通路。

　　总之，我们证明乐伐替尼对各种 HCC 模型（包括细胞系异种移植模型和 PDX 模型）具有强大的抗肿瘤活性，并且阻断 HCC 肿瘤细胞中激活的 FGF 信号通路和有效的抗血管生成活性是这些抗肿瘤活性的基础。微信扫描下方二维码了解更多：