他拉唑帕尼(Talazoparib)和帕博西尼联合治疗膀胱癌

　　细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制剂的使用代表了一种有效的癌症治疗策略。由于调节细胞周期进程的复杂分子网络，癌细胞通常会获得对这些抑制剂的抵抗机制。以前，我们的小组确定了赋予膀胱癌 (BLCA) 中 CDK4/6 抑制抗性的分子因素，其中还包括 DNA 修复途径中的成分。在这项研究中，我们验证了 CDK4/6 抑制剂帕博西尼（Palbociclib）与聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂他拉唑帕尼（Talazoparib）的联合治疗方法是否能改善 BLCA 的治疗反应。

　　首先，PARP 抑制剂Talazoparib 和 Olaparib 的比较显示出 Talazoparib 在体外的优越疗效，并在鸡绒毛膜尿囊膜 (CAM) 模型的异种移植物中显示出高抗肿瘤活性。而且，他拉唑帕尼（Talazoparib）和 CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 的组合在体外和 CAM 模型中协同降低了视网膜母细胞瘤蛋白 (RB) 阳性 BLCA 的肿瘤生长，这种作用依赖于 Palbociclib 诱导的 G0/G1 期细胞周期停滞通过 Talazoparib 诱导的 G2 阻滞。有趣的是，他拉唑帕尼（Talazoparib）减少了 Talazoparib 诱导的细胞凋亡。Palbociclib 和 Talazoparib 的组合有效地增强了 BLCA 治疗，而 RB 是对该治疗方案反应的分子生物标志物。Palbociclib 减少了 Talazoparib 诱导的细胞凋亡。Palbociclib 和 Talazoparib 的组合有效地增强了 BLCA 治疗，而 RB 是对该治疗方案反应的分子生物标志物。Palbociclib 减少了 Talazoparib 诱导的细胞凋亡。他拉唑帕尼（Talazoparib）和 Talazoparib 的组合有效地增强了 BLCA 治疗，而 RB 是对该治疗方案反应的分子生物标志物。

　　CDK4/6 抑制剂代表了新一代成功的抗癌药物。然而，肿瘤细胞可以迅速发展对这些抑制剂的获得性耐药机制。与内分泌治疗的结合已经转化为临床，并证明了结合 CDK4/6 抑制和靶向治疗的增加的治疗潜力。因此，PI3K/Akt/mTOR 通路抑制剂似乎有效地抵消了分子对延长 CDK4/6 抑制剂治疗的适应。CDK4/6 抑制和化疗的组合也已被证明是有益的，尽管根据肿瘤实体而具有不同的效率。为了确定赋予 CDK4/6 抑制剂他拉唑帕尼（Talazoparib）抗性的基因，我们小组之前进行了全基因组功能获得性 CRISPR-dCas9 筛选，并确定了 DNA 修复的关键过程。

　　DNA 修复途径可通过靶向抑制 PARP 蛋白质家族来进行药物治疗。捕获 PARP-1 的能力决定了药物的临床潜力，与 Olaparib 相比，他拉唑帕尼（Talazoparib）表现出最高的捕获潜力，这是由于在无细胞试验中对 PARP-1 的IC50提高了 3.4 倍。我们能够证明 Talazoparib 的这种增强的靶标亲和力转化为 BLCA 上肿瘤细胞活力的显着降低。在临床使用中，与其他 PARP 抑制剂相比，这可能导致患者出现有利的毒性特征。虽然 Talazoparib 已在同源修复途径中出现大量生殖系缺陷的卵巢癌、前列腺癌或乳腺癌中得到广泛研究，但 Talazoparib 在 BLCA 中的作用仅在其他研究焦点的边缘进行评估。刘等人。研究了 SA2 缺陷的尤文肉瘤和 BLCA 细胞系中 SA1 耗竭后 DNA 修复功能的降低，并证明了 SA1 敲低与一组 PARP 抑制剂之间的协同相互作用。我们在这里展示了 CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 和 PARP 抑制剂 Talazoparib 的联合治疗在体外和异种移植模型中对 RB 阳性尿路上皮癌细胞具有协同抗癌作用。最近发表的研究证实了我们的发现，这些研究描述了 CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 和 PARP 抑制剂 Olaparib 或 Niraparib 对乳腺癌细胞的协同作用。易等人据报道，当与奥拉帕利联合治疗卵巢癌时，Palbociclib 单药治疗的反应得到改善。

　　从机制上讲，我们在这里表明观察到的效果可能是由于两种抑制剂诱导的 G0/G1 和 G2 停滞的组合。我们还证明，新型 PARP 抑制剂他拉唑帕尼（Talazoparib）在 BLCA 细胞系和三维异种移植模型中持续暴露后用作单一疗法时会诱导 DNA 损伤和随后的细胞凋亡，提供证据表明所报道的 Talazoparib 抗癌活性也应适用于 BLCA。在分析蛋白质表达时，我们注意到 Palbociclib 似乎降低了 PARP-1 的总蛋白质水平。众所周知，DNA 修复成分的消耗会使肿瘤对 PARP 抑制剂的治疗敏感，这可能部分解释了这两种靶向抑制剂之间的协同相互作用。最近其他人也报道了 Palbociclib 治疗后 PARP-1 蛋白水平的下调。这证实了我们最初的发现，即 DNA 损伤途径中蛋白质的过表达赋予对 Palbociclib 的抗性。

　　靶向疗法为新型癌症治疗方案提供了极好的方法。在这里，我们强调将他拉唑帕尼（Talazoparib）（PARP 抑制剂）和 Palbociclib（CDK4/6 抑制剂）联合治疗作为 BLCA 的有效治疗方法。我们进一步强调视网膜母细胞瘤蛋白的表达作为这种双重治疗的预测标志物。因此，临床试验设计应考虑对 RB 阳性患者进行分层。微信扫描下方二维码了解更多：