来那度胺Lenalidomide联合用药的情况

　　伊布替尼、来那度胺和利妥昔单抗在成人复发/难治性DLBCL中的初步临床评估确定了推荐的第2期剂量为560毫克伊布替尼、375毫克/米2利妥昔单抗每天在周期1-6的第1天和20毫克来那度胺在每个28天周期的第1-21天。基于有效性和安全性考虑以及开始2期的愿望，选择20毫克来那度胺剂量作为推荐的2期剂量，并可选择在未来添加25毫克来那度胺队列（补充方法））。本研究的第2阶段部分与仍在进行中的第1b阶段队列3同时开始。在队列2和队列3（20毫克和25毫克来那度胺剂量水平）中接受治疗的17名患者中，没有发现DLT，3名患者因TEAE导致DLBCL恶化而停止治疗，这表明该组合的安全性是可控的人口。　　

　　依鲁替尼、来那度胺和利妥昔单抗三联药物的安全性特征与已知的个体药物特征一致。对于依鲁替尼，既往B细胞恶性肿瘤研究中最常见的AE（≥20%患者）是中性粒细胞减少症、血小板减少症、腹泻、贫血、肌肉骨骼疼痛、皮疹、恶心、瘀伤、疲劳、出血和发热；最常见的3至4级AE是中性粒细胞减少症。由于中性粒细胞减少症是依鲁替尼和来那度胺的已知不良反应，并且已在利妥昔单抗中观察到，在本研究中中性粒细胞减少症的频率并不意外，并且中性粒细胞减少症通常可以通过生长因子控制。在这项研究中，与FL的三联疗法相比，皮疹总体上不太受关注。21这可能反映了本研究中更严重的预处理人群中免疫抑制的差异。　　

　　为了响应队列1中看到的DLT和AE，以及研究发起人和研究人员之间的后续讨论，AE管理策略和修订后的DLT定义通过方案修订（补充方法）实施。管理策略包括延迟和/或减少研究药物和药物管理（皮质类固醇和抗组胺药用于皮疹；生长因子用于中性粒细胞减少症）。毒性管理策略的效果反映在队列1+、2和3中DLT的发生率低于队列1;然而，在队列1+、2和3（依鲁替尼，78%-100%；来那度胺，44%-100%）中，与队列1（依鲁替尼，50%；来那度胺，42%)。这些策略使大多数经历这些AE的患者能够继续研究治疗。由于皮疹或中性粒细胞减少症而停止治疗的3名患者在队列1中经历了DLT，当时研究方案仍要求接受DLT的患者停止治疗。　　

　　在复发/难治性DLBCL成人患者中，观察到依鲁替尼和利妥昔单抗联合剂量至少15mg来那度胺的有希望的活性。值得注意的是，69%的患者患有IV期疾病，84%的患者曾接受过至少2种既往治疗方案，27%的患者患有原发性难治性疾病。考虑到15-mg和25-mg来那度胺剂量的反应，在20-mg来那度胺队列中仅存在2个反应是出乎意料的，这可能是由于该队列中的少数患者存在很大差异。正在进行的第2阶段的20毫克来那度胺将在此剂量下提供更可靠的疗效评估。　　

　　在这项研究(N=45)中，依鲁替尼、来那度胺和利妥昔单抗的三联药物在总体人群和可评估反应的患者中的ORR分别为38%和44%。对于非GCBDLBCL患者，ORR分别为48%和65%。在来那度胺加利妥昔单抗治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤患者（中位年龄66岁；中位随访时间9.8个月）的2期试验中，32名复发/难治性DLBCL患者的ORR为28%。相比之下，一项针对接受来那度胺加利妥昔单抗治疗的老年患者（中位年龄为79岁）的观察性研究报告称，50%的患者达到CR或PR（n=3），中位PFS为6个月（中位随访-up，12个月）；然而，这是一项包含12名患者的小型试验，其中5名年龄超过80岁。　　

　　可评估反应的非GCBDLBCL患者（65%，包括41%获得CR）的ORR明显高于GCBDLBCL患者（29%，包括18%获得CR），尽管这项研究没有效力亚群。同样，非GCB与GCBDLBCL患者的中位DOR更长（分别为15.9个月和8.8个月）。对于ABC(n=7)，响应率为43%，对于GCB(n=17)，响应率为29%。这些发现是值得注意的，因为反应是传统上高于患者挽救化疗与GCB与非GCBDLBCL，作为在老年患者中最常见的亚型（2/3例）。29可评估反应的转化型DLBCL患者的ORR(46%)和DOR(12.3个月)也很有希望。依鲁替尼和来那度胺在信号通路的不同点中断BCR和MYD88信号。因此双重抑制可能会增加肿瘤细胞凋亡，特别是在更具侵略性、分裂活跃的ABC或非GCBDLBCL亚型中；然而，在转化型DLBCL患者中也观察到了反应，这些患者通常具有GCB亚型。15名患者转化为DLBCL，除2名先前患有慢性淋巴细胞白血病或边缘区淋巴瘤外，所有患者均患有FL。两名来自FL的转化DLBCL患者具有非GCB亚型（均因DLT提前停药）。　　

　　在未接受移植的复发/难治性DLBCL患者中，标准治疗的中位OS约为5个月。在这项研究中，中位DOR为15.9个月，对于整个研究人群，中位PFS为5.5个月，OS为9.5个月，6名患者仍在接受研究治疗（范围，19.8-45.0个月）。　　

　　总之，依鲁替尼、来那度胺和利妥昔单抗的三联药物在复发/难治性DLBCL，尤其是非GCBDLBCL患者中表现出有希望的活性和可控的安全性，值得对这一具有显着未满足医疗需求的患者群体进行进一步评估。本研究正在进行的第2阶段部分进一步评估了这种联合方案在不适合移植的复发/难治性非GCB和ABCDLBCL患者中的疗效和安全性，包括使用25毫克来那度胺Lenalidomide的队列。详情请扫码咨询：