曲美替尼(trametinib)如何对抗肿瘤

　　靶向治疗对肿瘤免疫产生看似矛盾且知之甚少的影响。在这里，我们展示了 MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib）消除了来自人类或小鼠骨髓祖细胞的单核细胞髓源性抑制细胞 (mMDSC) 的细胞因子驱动的扩增。MEK 抑制还减少了肿瘤细胞产生 mMDSC 趋化因子骨桥蛋白。这些作用共同减少了荷瘤宿主中 mMDSC 的积累，限制了 K-Ras 驱动的乳腺肿瘤的生长，即使曲美替尼在很大程度上不能直接抑制肿瘤细胞增殖。因此，曲美替尼通过一种需要 CD8+ T 细胞的机制来阻止体内肿瘤进展，鉴于据报道该药物具有抑制效应淋巴细胞的能力，这是自相矛盾的。确认我们的观察，肿瘤衍生的 mMDSC 的过继转移逆转了曲美替尼控制肿瘤生长的能力。总体而言，我们的工作表明曲美替尼对免疫细胞的影响如何可以部分解释其有效性，这与其对肿瘤细胞本身的活性不同。更广泛地说，通过更深入地了解 MEK 抑制剂如何对抗肿瘤，我们的研究结果扩大了它们的潜在用途，以通常阻止单核细胞 MDSC 扩增，这种扩增广泛发生在癌症中以推动其生长和进展。

　　在这里，我们表明曲美替尼（trametinib）通过直接损害骨髓前体分化和间接减少肿瘤分泌的趋化分子来消除 MDSC 向肿瘤中的动员，从而控制恶性进展。最终，肿瘤中的免疫抑制减少，这解释了为什么曲美替尼的治疗效果取决于抗肿瘤 T 细胞的活性。

　　我们的数据为曲美替尼对抗肿瘤适应性免疫的体外和体内效应之间的明显不一致提供了机械洞察。因此，我们和其他人之前已经表明，曲美替尼在体外对幼稚和记忆 T 细胞的增殖和效应子功能具有直接抑制作用。相比之下，最近的报告表明，曲美替尼不会限制过继性 T 细胞疗法或使用针对 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 的抗体进行检查点阻断的有效性在其他小鼠模型中。我们之前表明，外源性或可能响应免疫疗法而上调的常见 γ 链细胞因子挽救曲美替尼免疫抑制活性的能力可以解释其中的一些差异。我们目前的工作更全面地了解了曲美替尼如何影响荷瘤宿主中的多种细胞类型。我们证明曲美替尼减少了 KRas 驱动的肿瘤模型中主要免疫抑制细胞区室的积累；即，MDSC。这发生在两个层面：一方面，炎症诱导的 MDSC 扩增显然取决于 MAPK 途径，在人和小鼠骨髓前体中，该途径在 MEK 抑制后被废除。另一方面，曲美替尼减少了肿瘤来源的骨桥蛋白分泌，这与 M-MDSC 的减少有关。此外，我们的研究首次确定了骨桥蛋白在生理相关浓度下对 MDSC 的趋化活性。总之，这些综合作用，除了内源性细胞因子的拯救活性，补偿曲美替尼对 T 细胞的直接抑制作用。这最终导致 CD8 T 细胞，而不是 NK 细胞，是曲美替尼的全部功效所必需的。

　　在他们开创性的研究中，Hu-Lieskovan等人还观察了用曲美替尼治疗的小鼠的肿瘤和脾脏中 MDSCs 的比例。然而，他们没有观察到 M-MDSCs 的减少，而是发现用曲美替尼和达拉非尼治疗的小鼠肿瘤中的 PMN-MDSCs 减少，而我们的研究表明对 M-MDSCs 的动员有优先抑制作用。这种差异可能是由于不同的治疗方案。在他们的实验中，曲美替尼与 dabrafenib 或过继细胞疗法联合使用，并且没有像我们的研究那样作为单一药物进行测试。此外，他们的研究使用了 BRAF 驱动的黑色素瘤肿瘤，在 MEK 抑制下炎症介质的分泌方面，其反应可能与我们的 KRas 驱动的乳腺肿瘤不同。然而，我们的体外研究清楚地表明，MEK 抑制消除了细胞因子诱导的 MDSC 扩张，优先对 M-MDSC 产生直接影响。此外，在同种异体移植的小鼠研究中，雷帕霉素治疗诱导 M-MDSCs（定义为 CD11b+GR1int)，但这种作用被曲美替尼给药所阻止。这些综合发现表明，在某些系统中，M-MDSC 的扩张会因 MEK 抑制而减弱。

　　我们的结果还强调了肿瘤微环境和全身反应对曲美替尼的重要性。我们观察到 LLC 细胞在体外对曲美替尼比 KRas 突变的 Brpkp110 肿瘤细胞更敏感。然而，体内曲美替尼对 LLC 的治疗并不比 Brpkp110 肿瘤更有效。因此，曲美替尼的有效性可能取决于至少某些肿瘤对免疫抑制性 MDSC 的扩增和募集的依赖，而不是曲美替尼对癌细胞的直接细胞毒性或细胞抑制作用。

　　总体而言，我们的研究提供了新的机制理解，以协调曲美替尼（trametinib）在体外和体内的不一致效应，并解释了如何通过影响荷瘤宿主中的多种细胞类型，MEK 抑制可能对保护性抗肿瘤免疫产生总体影响。曲美替尼在癌症患者中作为 MDSC 负荷和活性的函数的后续分析将进一步证实其治疗活性是否依赖于免疫。微信扫描下方二维码了解更多：