我们描述了索马鲁肽（Semagalutide）如何与不同的神经 GLP-1R 群体相互作用以影响 BW、能量消耗 (EE) 和食物偏好。我们的数据显示，索马鲁肽没有渗透血脑屏障 (BBB)；它通过脑室周围器官影响大脑，并可能通过靠近心室的特定区域起作用，例如 LSc 和 ARH。在 ARH 中，索马鲁肽——与利拉鲁肽类似——直接激活 POMC/CART神经元。
索马鲁肽的分布仅限于离散的大脑区域，与利拉鲁肽相比存在一些差异，即PVH和LSc。使用互补方法，我们确定了索马鲁肽对神经元活动和基因表达的直接和间接影响。索马鲁肽直接靶向区域中 GLP-1R 神经元表型的表征表明，已知参与食欲调节的蛋白质与 GLP-1R 共表达。在参与能量稳态控制的6只大鼠脑核中评估了利拉鲁肽和索马鲁肽的转录组学效应。
利拉鲁肽和索马鲁肽之间基因通路的差异调节匹配了化合物分布的差异。索马鲁肽增加了后脑中的催乳素释放肽 (PrRP) 和酪氨酸羟化酶 (TH)。这些数据与全脑c-Fos活动的自动分析相结合，显示有和没有直接化合物通路的位点，支持一个模型，其中索马鲁肽通过直接靶向独立的大脑区域来调节BW；
通过这些入境网站，多个通路参与为关键的食欲调节中继站提供输入，例如臂旁核 (PB)。我们对外周给药的长效GLP-1RA 对多个大脑区域的直接和间接影响提供了一个潜在的新颖、全面的观点。在先前表征必需细胞群的尝试的基础上，我们详细阐述了与 GLP-1RA 相关的神经元群和通路，从而可以解释整体药理功效。与强调单个 GLP-1R 群体重要性的遗传方法相比，这种更广泛的方法在确定 GLP-1RA 的功能机制和评估其他治疗肥胖的机制原理的潜在转化价值方面很重要。例如臂旁核。我们对外周给药的长效 GLP-1RA 对多个大脑区域的直接和间接影响提供了一个潜在的新颖、全面的观点。
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