多吉美/索拉非尼耐药甲状腺癌的新治疗策略

　　甲状腺癌是常见的内分泌恶性肿瘤。手术、术后选择性碘 131 和甲状腺激素抑制是治疗甲状腺癌最常用的方法。尽管大多数分化型甲状腺癌 (DTC) 患者对这些治疗方法表现出积极反应，但仍有部分患者面临放射性碘 (RAI) 难治性问题。索拉非尼（多吉美）是一种用于晚期RAI难治性DTC患者的口服多激酶抑制剂.然而，索拉非尼的副作用和耐药性提示我们开发治疗甲状腺癌的新药物和策略。

　　在这项研究中，我们首先发现，与索拉非尼敏感患者相比，索拉非尼耐药患者在快速加速纤维肉瘤和VEGFR表达水平方面没有显着变化。此外，进一步的MIRNA的屏幕通过定量RT-PCR表明的miR-124-3p和miR-506-3p（MIR-五百零六分之一百二十四）在索拉非尼不敏感的患者显着降低。通过生物信息学预测和功能测定验证，我们发现 zeste 同源物 2（EZH2) 是 miR-124/506 的直接靶标。有趣的是，我们最终证明了索拉非尼耐药细胞通过EZH2 干预、miR-124/506 过表达或EZH2 抑制剂在体外和体内恢复对索拉非尼的敏感性，这将导致组蛋白 27 位赖氨酸的三甲基化降低H3 (H3K27me3) 和组蛋白 H3 (H3K27ac) 的乙酰化赖氨酸 27 水平增加。因此，我们得出结论，EZH2的抑制代表了甲状腺癌治疗的潜在目标。

　　甲状腺癌是常见的内分泌恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1%。据估计，全球每年有 35 000 名甲状腺癌患者死于甲状腺癌，其中每年有超过 213 000 例新的甲状腺癌病例出现。大约 94% 的甲状腺癌是分化型甲状腺癌，包括乳头状、滤泡状和低分化甲状腺癌三种亚型。尽管大多数分化型甲状腺癌患者在手术治疗、术后选择性碘 131 和甲状腺激素抑制治疗后表现出良好的治疗反应和预后，但部分患者在治疗过程中仍存在放射性碘（RAI）难治性问题疾病或治疗后。局部晚期或转移性RAI难治性分化型甲状腺癌患者生存率显着降低，是临床诊治的重点和难点，有待进一步探索。

　　索拉非尼（多吉美）是一种口服多激酶抑制剂，最初开发用于靶向 MAPK 通路中的快速加速纤维肉瘤 (RAF) 激酶。此外，发现索拉非尼具有强效抑制 RTK、VEGFR 和 RET 激酶的作用，导致美国食品和药物管理局于 2013 年 11 月批准用于晚期 RAI 治疗的难治性分化型甲状腺癌 (DTC) 患者。考虑到索拉非尼在治疗转移性 DTC 患者过程中的副作用、成本和总体生存获益的缺乏，开发治疗甲状腺癌的新药物和策略至关重要。

　　甲状腺癌是世界范围内最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率在世界范围内迅速增加。虽然大多数甲状腺癌患者在治疗后感觉有所缓解，但复发率仍然很高，导致生存率下降。索拉非尼是一种众所周知的抑制剂，靶向 RAF、RTK、VEGFR 和 REK 信号通路，用于治疗多种癌症。即使新的研究报告了索拉非尼治疗 DTC 的疗效，但副作用和耐药性仍然是有待解决的大问题。因此，其详细机制和新的治疗方法仍有待进一步探索。在这项研究中，我们旨在探索新的靶点，以拓宽甲状腺癌治疗的选择范围。

　　在本研究中，我们首先发现部分甲状腺癌患者对索拉非尼治疗不敏感。进一步的蛋白质印迹和 qRT-PCR 实验表明，索拉非尼靶标 RAF 和 VEGFR 的表达水平在索拉非尼耐药和敏感的肿瘤组织和肿瘤细胞系之间几乎没有变化。为了研究患者索拉非尼耐药的潜在机制，我们检查了据报道在甲状腺癌发展中起重要作用的 miRNA 的表达模式。我们的结果表明，从索拉非尼耐药患者收集的血清中 miR-124 和 miR-506 显着降低。一致地，在源自甲状腺癌患者的甲状腺癌细胞系中观察到相同的结果。有趣的是，生物信息学分析和蛋白质印迹分析的结果表明 miR-124 和 miR-506 共享相同的靶基因 EZH2，它是 PRC2 的一个亚基。考虑到 EZH2 之前作为组蛋白修饰调节因子已得到充分研究，我们检查了 H3K27me3 和 H3K27Ac 的蛋白质和 mRNA 水平。令人鼓舞的是，我们发现通过 miR-124/506 过表达或 EPZ-6438 处理对 EZH2 的干预导致 H3K27me3 下调和 H3K27Ac 上调。此外，通过索拉非尼联合EZH2干预治疗，索拉非尼耐药肿瘤细胞恢复了敏感性，这可能有助于更好地了解甲状腺癌肿瘤发生的分子机制，并为甲状腺癌治疗寻找合适的新靶点。

　　索拉非尼治疗已广泛用于 DTC 的治疗，并具有有希望的临床前研究。然而，关于其副作用和耐药性的研究报告很少。在我们的研究中，我们发现部分患者对索拉非尼表现出耐药性，而索拉非尼靶向基因的表达差异不显着，这促使我们寻求新的策略来选择索拉非尼耐药的 DTC 治疗。

　　总之，我们发现索拉非尼（多吉美）并不适合所有甲状腺患者，并揭示了他们对索拉非尼治疗反应不同的原因，即PRC信号通路的异常调节。此外，我们证明了索拉非尼与 miR-124/506 模拟物或 EZH2 抑制剂的联合治疗可以在体外和体内有效提高索拉非尼耐药甲状腺肿瘤细胞对索拉非尼治疗的敏感性。临床上，索拉非尼治疗前应检测EZH2或miR-124/506的水平。当患者出现 EZH2 或 miR-124/506 异常表达时，应与索拉非尼联合使用 EZH2 抑制剂或 miR-124/506 模拟物以提高治疗效果。总之，我们的研究结果表明 EZH2 在甲状腺癌治疗中的潜在作用。微信扫描下方二维码了解更多：