索拉非尼/索拉菲尼治疗HCC患者的预测和预后因素

　　索拉非尼是一种口服激酶抑制剂，可提高晚期肝细胞癌 (HCC) 患者的生存率。根据两项注册试验的结果，该药代表了晚期HCC一线治疗的金质量标准。最近，乐伐替尼在一项非劣效性随机试验研究中显示了相似的结果，考虑了相同的患者亚群。与其他靶向治疗不同，索拉非尼治疗的 HCC 患者缺乏预测和预后标志物。他们的识别可以帮助临床医生对这些患者进行日常管理，主要是根据第一个可用的新治疗选择。

　　索拉非尼 (索拉菲尼 ) 是一种被归类为口服多靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的小分子，因为它抑制血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、血管内皮生长因子 (VEGF-R)、酪氨酸蛋白激酶 KIT和成纤维细胞生长因子受体 FGFR1。众所周知，这种 TKI 会损害血管生成、癌症增殖和细胞凋亡。

　　根据索拉非尼肝细胞癌评估随机方案 (SHARP) 和亚太地区随机 III 期研究的结果，2007 年 FDA 批准了该药物用于不可切除的晚期 HCC。在 SHARP 试验中，索拉非尼组和安慰剂组的中位总生存期 (mOS) 分别为 10.7 个月和 7.9 个月。同样在亚太地区的试验中，索拉非尼治疗的患者的 mOS 与安慰剂组相比显着更高。

　　在这份手稿中，我们回顾了文献中可用的数据，旨在尝试回答是否有可能根据临床或生物学预测或预后标志物选择患者作为索拉非尼的候选者？

　　1.巴塞罗那诊所肝癌分期和 Child-Pugh 肝硬化分类

　　虽然这是预期的情况，但巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) 分期和 Child-Pugh (CP) 肝硬化分类类似于选择适合索拉非尼治疗的 HCC 患者的重要标准。此外，BCLC 已被评估为对索拉非尼反应的临床预测标准。在 SHARP 试验中，BCLC B 和 BCLC C 分别实现了 14.5 个月和 9.7 个月的 mOS 。后来，意大利研究SOFIA比较了索拉非尼治疗的BCLC B和BCLC C患者的mOS，发现BCLC B有显着优势（mOS：分别为20.6个月和8.4个月，p<0.0001）。最近，一项对 SHARP 和亚太地区试验的汇总分析证实了先前的结果，这表明 BCLC B 的生存率高于 BCLC C HCC 患者（HR = 1.59，p= 0.02）。这证实了 BCLC 分期的预测作用。

　　2.病毒状态

　　由于乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 是 HCC 的主要原因，因此在多项研究中对病毒状态进行了分析。来自 SHARP 和亚太地区试验的数据汇集在 Bruix 等人进行的分析中。证明非 HCV 相关 HCC 的 OS 较差（HR = 0.7，p= 0.02），而 HBV 感染在接受索拉非尼治疗的患者中没有达到显着差异与 HBV 阳性 HCC 患者相比。在最近对索拉非尼和乐伐替尼试验的荟萃分析中，乐伐替尼被证明是 HBV 和 HCV 感染患者的最佳药物，与索拉非尼治疗的 HCC 相比表现出更有利的 HR。

　　3.索拉非尼引起的不良事件

　　在临床预测指标中，多项研究显示，HCC 患者的生存率与索拉非尼 (索拉菲尼 )引起的不良事件之间呈正相关。与没有不良事件的患者相比，634 名呈现与索拉非尼相关的任何级别毒性和 mOS 的 HCC 患者的 mOS 显着改善。发现疾病背景、家族史和治疗史是否可以被视为索拉非尼反应的预后生物标志物将会很有趣。迄今为止，文献中没有关于这些主题的数据。

　　4. 生物预测标记

　　在靶向治疗和液体动力医学时代，血浆和组织学生物标志物一直被用作对靶向治疗假定反应的预测标志物。这适用于接受索拉非尼治疗的 HCC 患者。

　　5.甲胎蛋白

　　在大约一半的 HCC 患者中观察到高甲胎蛋白 (AFP) 值。到目前为止，它仍然是用于治疗这种恶性肿瘤的主要血清学生物标志物，即使它在肝硬化患者中也升高。在 SHARP 试验中，甲胎蛋白 (AFP) 血浆水平 >200 ng/mL 是一个阴性预后标志物。这些数据最近在对两项注册试验的汇总分析中得到证实。此外，AFP 的早期下降似乎是一种预测性生物标志物。

　　6.血管生成标志物

　　在几项研究中分析了血管生成标记物，因为血管生成是 HCC 中最活跃的途径之一。在血管生成因子中，研究最多的是血管生成素-2 (Ang-2) 和血管内皮生长因子-A (VEGF-A)。在 SHARP 研究中，基线 VEGF 和 ANG2 血浆水平是索拉非尼和安慰剂治疗的 HCC 的预后因素。无论如何，它们都没有导致索拉非尼的预测性生物标志物。

　　7.炎症细胞、蛋白质和指数

　　必须指出的是，全身炎症微环境通过炎症细胞和细胞因子的上调（即胃肠道癌症，包括 HCC 免疫耐受机制的激活）与血管生成、肿瘤侵袭和转移有很强的相关性。特别是，炎症微环境和循环免疫细胞和细胞因子在 HCC 预后中起着重要作用。到目前为止，SII 和 NLR 可以代表接受索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者的预测因素。

　　目前，即使索拉非尼仍然是晚期HCC患者一线治疗的黄金质量标准，但新的靶向治疗和免疫疗法已经获批，并将很快获批。到目前为止，已经对几种临床和生物生物标志物进行了评估，旨在改进适合这些药物治疗的患者的选择。尽管如此，我们仍远未获得对临床实践有用的面板。必须努力确定一个分数，该分数能够包括有助于完善 HCC 治疗选择的各种变量。

　　此外，体外和体内临床前模型评估了索拉非尼 (索拉菲尼 )与能够克服其获得性耐药机制的药物的组合。据报道，在一线设置中考虑将索拉非尼与小分子组合的临床试验结果相互矛盾。微信扫描下方二维码了解更多：