多吉美/索拉非尼耐药的潜在机制

　　在大多数情况下，索拉非尼（又名多吉美）耐药的 肝癌（HCC）细胞表现出显着的间充质表型和干细胞特征。在这种情况下，在存在或不存在基因突变的情况下，肿瘤细胞可能会响应索拉非尼或其他靶向药物而发生细胞命运转变。因此，了解耐药细胞状态的主要特征有助于发现克服耐药性的新疗法。需要注意的是，对于基因组以外的某些肿瘤细胞状态的代谢或微环境方面知之甚少。本综述主要关注基于 CSC 和 EMT 模型的获得性索拉非尼耐药的潜在机制，这些机制解释了肿瘤的异质性，并被认为是继发性索拉非尼耐药的主要原因。

　　肝癌是全球癌症相关死亡的第二大原因，主要是因为晚期肝细胞癌 (HCC) 的有效干预措施数量有限。第一代靶向治疗索拉非尼被证实对晚期 HCC 患者有益。不幸的是，大多数患者没有获得长期益处，主要是因为索拉非尼耐药的早期发生。索拉非尼获批后的十年间，新药研发遇到了巨大障碍。直到 2017 年和 2018 年，几个新药被批准作为晚期 HCC 的一线或二线靶向药物。明确索拉非尼耐药的潜在机制对其他新型靶向药物仍具有重要意义。

　　基因组和转录异质性已在多灶性 HCC 患者中被发现，这被认为是治疗失败的主要原因，因为主干和分支索拉非尼靶向突变都是 HCC 中的低频事件。上皮间质转化 (EMT) 和癌症干细胞 (CSC) 是典型的肿瘤异质性模型，有助于 HCC 细胞的表型多样性。在癌胚蛋白或致病因子的帮助下，可能在肿瘤起始时获得导致原发性索拉非尼耐药的干细胞和间充质特征。获得性耐药总是在长期接触索拉非尼期间建立，基因组不稳定性作为一个平台，其中随机突变发生在不同的肿瘤细胞中，随后赋予不同的适应度，而索拉非尼本身作为一种选择力有利于耐药亚克隆的产生。在这种情况下，细胞异质性的特点是分子异质性补偿肿瘤细胞因索拉非尼对 Raf 激酶信号的阻断。在这种情况下，像磷酸化 ERK 这样的癌蛋白可能是索拉非尼反应的有希望的生物标志物。另一方面，HCC 细胞逐渐转变为显着的间充质状态，在体内和体外长期暴露于索拉非尼后，肝脏 CSCs 可以富集。这表明肿瘤细胞可能会经历细胞命运转变，从而对索拉非尼产生耐药性。然而，即使肝脏 CSCs 对索拉非尼也表现出异质性的敏感性，并且 EMT 转化可以被索拉非尼取消。这是因为 CSCs 本身经历了克隆进化，EMT 可以被各种信号诱导。

　　已经在一组不同的 EpCAM+循环肿瘤细胞 (CTC) 中鉴定出干细胞和间充质状态，检测这被证明有利于评估对索拉非尼的反应。这突出了定义肿瘤细胞状态在监测索拉非尼敏感性方面的重要性，并表明 EMT 和 CSC 并不相互排斥。它们具有共同的基因特征，其中大部分是 EMT 诱导转录因子 (EMT-TF)。新兴研究表明，EMT-TF 和多能性因子可以调节肿瘤代谢以响应索拉非尼 。不同的 EMT 状态和 CSC 位于某些微环境壁龛中，并与不同的基质细胞密切接触。

　　CSC 和 EMT 模型提供了细胞和分子异质性，使 HCC 细胞在响应索拉非尼时具有不同的可塑性和适应性优势。免疫疗法备受关注的一个原因是，它与索拉非尼不同，在细胞对细胞水平上发挥肿瘤杀伤作用，而不管细胞内信号通路网络的补偿如何。在这种情况下，靶向具有某些状态的肿瘤细胞，即与索拉非尼适应性耐药相关的间充质和干细胞状态，可能是与索拉非尼或其他 TKI 的有前景的组合策略。

　　因此，我们从微环境和代谢的角度阐明了具有某些状态的 HCC 细胞的显着特征。我们发现在索拉非尼治疗下，肝脏 CSCs 和间充质细胞与基质密切接触。细胞外成分、可扩散的信号分子和激活信号以自分泌、旁分泌或 EVs 依赖性方式介导了这种通信。在代谢改变方面，肝脏 CSC 和间充质细胞表现出对能量供应、氧化还原稳态和增强的生物合成的高度依赖。NANOG、c-MYC 和 β-catenin 等关键调节因子介导了肿瘤代谢和细胞命运转变之间的相互作用。此外，索拉非尼诱导的缺氧和 HIF 家族是这些代谢和微环境变化的常见原因，并在调节干细胞特化、EMT、代谢重编程、血管化、免疫抑制及其在索拉非尼耐药中的串扰中发挥核心作用。

　　最后，我们发现表观遗传改变是 HCC 细胞内响应索拉非尼（多吉美）的常见事件，将微环境或代谢变化与细胞状态转变联系起来。我们还总结了药物联合索拉非尼的临床前实践，希望为 HCC 患者新疗法的开发提供未来方向。微信扫描下方二维码了解更多：