来那替尼/奈拉替尼治疗早期乳腺癌情况

　　来那替尼 (奈拉替尼) 是一种口服、不可逆的泛人表皮生长因子受体 (HER) HER1、HER2 和 HER4 酪氨酸激酶抑制剂。在关键的 ExteNET 试验中，在完成辅助曲妥珠单抗治疗的早期 HER2 阳性乳腺癌女性中，随机分组后 2 年和 5 年，来那替尼治疗 12 个月相对于安慰剂显着降低了侵袭性疾病复发或死亡的风险。亚组分析显示，激素受体 (HRc) 阳性患者使用来那替尼比 HRc 阴性患者获得更大益处，并且在完成曲妥珠单抗后 1 年内开始使用来那替尼的患者比开始治疗 1-2 年的患者有更好的结果曲妥珠单抗后。这导致欧盟批准来那替尼作为早期 HRc 阳性患者的扩展辅助治疗，HER2 阳性乳腺癌，且距完成先前基于曲妥珠单抗的辅助治疗不足 1 年。

　　在这种情况下，它是第一个在欧盟获得批准的同类代理。与其他酪氨酸激酶抑制剂一样，腹泻是可通过抗腹泻预防和/或剂量调整控制的，是来那替尼最常见的任何级别或≥3 级治疗出现的不良事件。因此，目前的证据表明，来那替尼提供了一种有价值的选择来降低这种情况下的复发风险，并已被纳入更新的 ESMO 患者指南，作为某些患者的扩展辅助治疗。

　　开发来那替尼 (奈拉替尼) 的基本原理是什么？

　　过去几十年对乳腺癌复杂分子异质性的更好理解促进了靶向治疗的发展，例如抗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 单克隆抗体曲妥珠单抗，这是治疗患者的中流砥柱HER2 阳性疾病 。HER2 (ErbB2) 是酪氨酸激酶受体 ErbB 家族的成员，由表皮生长因子受体 (EGFR、ErbB1、HER1)、ErbB3 (HER3) 和 ErbB4 (HER4) 组成。ErbB 受体信号在调节细胞增殖、存活、分化和迁移中起关键作用。通过这些受体（主要是 HER1 和 HER2）的信号传导失调与多种类型的癌症有关，包括乳腺癌。HER2 在大约 20-30% 的乳腺癌肿瘤中过度表达，并且与更具侵袭性的疾病、更高的复发率和更高的死亡率相关 。

　　在早期 HER2 阳性乳腺癌中，化疗和曲妥珠单抗的标准辅助治疗 1 年与长期随访期间的无病生存率绝对改善 6-12% 和总生存率绝对改善相关 -向上（8-12 岁）；然而，15-20% 的患者出现疾病复发 。几个选项已探索到升级标准辅助治疗，曲妥珠单抗，包括治疗延伸至2年，并与拉帕替尼组合曲妥单抗（双HER1和HER2抑制剂）或贝伐珠单抗（抗-血管内皮生长因子单克隆抗体）。然而，这些治疗没有显示出显着的临床益处。对替代疗法的探索导致了口服、不可逆、泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂来那替尼 (Nerlynx®) 的开发，作为已完成基于曲妥珠单抗的辅助治疗的早期 HER2 阳性乳腺癌患者的扩展辅助治疗治疗。本综述重点关注其在扩展辅助治疗中使用的临床证据，特别关注其在欧盟获批的患者人群，即激素受体 (HRc) 阳性、HER2 阳性肿瘤患者来那替尼在完成基于曲妥珠单抗的辅助治疗后 < 1 年 。来那替尼是第一个在欧盟获批用于该适应症的抗 HER2 药物。

　　来那替尼 (奈拉替尼) 的临床疗效如何？

　　大型 (n = 2840)、随机、双盲、多中心、安慰剂对照、3 期 ExteNET 试验评估了口服来那替尼作为扩展辅助治疗对已完成辅助治疗的早期 HER2 阳性乳腺癌患者的疗效曲妥珠单抗。该试验包括年龄 ≥ 18 岁（日本≥ 20 岁）的局部（随后在 60% 的原发肿瘤标本中集中确认）浸润性 HER2 阳性乳腺癌 1-3 期（后来修改为 2-3 期）的患者。患者必须完成≤ 2 年的基于曲妥珠单抗的治疗（后来修改为 1 年）。在随机化之前，东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态评分为 0 或 1，器官功能正常，左心室射血分数 (LVEF) 在正常范围内。必须了解 HRc 状态（局部评估），并且建议患者同时接受 HRc 阳性疾病的辅助内分泌治疗。

　　患者接受来那替尼（每天一次 240 毫克）或安慰剂治疗 12 个月，除非出现疾病复发、新的乳腺癌、不可耐受的不良事件 (AE) 或撤销同意。根据 HRc 状态（阳性或阴性）、淋巴结状态（0、1-3 或 ≥ 4）和曲妥珠单抗辅助治疗方案（序贯或与化疗同时给药）对随机化进行分层。来那替尼和安慰剂组从最后一次曲妥珠单抗给药到随机分组的中位时间分别为 4.4 和 4.6 个月；2297 (80.9%) 名患者在开始研究治疗后 1 年内完成了曲妥珠单抗治疗。来那替尼组和安慰剂组在基线时的人口统计学和疾病特征大体相似。在基线时，两组患者的中位年龄为 52 岁；57% 有 HRc 阳性疾病（即 ER 和/或孕激素受体阳性）；分别有 32%、40% 和 9% 的患者患有 T1、T2 和≥T3 期肿瘤；62% 的患者既往接受曲妥珠单抗治疗与化疗同时给药，38% 的患者依次给药；24%、47% 和 30% 的患者分别有 0、3 和 ≥ 4 个阳性淋巴结。

　　主要终点是侵袭性无病生存期（DFS）在意向治疗人群中进行评估。主要疗效分析在 2 年（截止日期 2014 年 7 月）进行，疗效结果的敏感性分析在 5 年（截止日期 2017 年 3 月）进行，并在 248 次事件发生后进行 OS 分析。由于大多数患者在随机化后 2 年完成了试验，因此延长随访需要患者的重新同意；2117 名患者再次同意收集 2 至 5 年间的数据以及超过 5 年的生存数据。

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