达拉非尼(dabrafenib)联合曲美替尼的临床开发

　　晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗方法继续变得更加复杂。化疗正在让位于更新的方法，例如免疫检查点抑制剂和靶向治疗，以提高疗效和改善结果。达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼联合疗法于 2014 年首次被批准用于治疗携带BRAFV600 突变的转移性黑色素瘤。 2017 年，美国食品和药物管理局基于 ≈ 65% 的反应批准了该联合疗法用于具有相同突变的 NSCLC 患者率和中位无进展生存期为 10-11 个月。BRAF突变是黑色素瘤的高频事件（≈ 50%），而肺癌的总发病率约为 2%，但由于该疾病的高发病率，因此数量相似。

　　作为 NSCLC 治疗的一种新方法，达拉非尼加曲美替尼具有独特的毒性特征，这对于未使用该组合治疗黑色素瘤患者的胸部和一般肿瘤学护理提供者来说可能并不熟悉。在使用达拉非尼加曲美替尼治疗期间，可以观察到常见的不良事件，例如发热、疲劳和恶心，以及一系列较不常见的皮肤、眼部和出血事件。先前在转移性黑色素瘤方面的经验表明，可以有效管理这些事件，以提高患者的生活质量并减少不必要的停药。

　　达拉非尼联合曲美替尼在BRAFV600E 突变型非小细胞肺癌患者中显示出显着的临床活性，从而获得美国食品和药物管理局的批准。尽管该组合具有可控的安全性特征，但胸科专家或普通肿瘤学家可能不熟悉与该方案相关的许多毒性。转移性黑色素瘤患者联合用药的广泛临床经验为识别和管理与达拉非尼加曲美替尼相关的不良事件提供了丰富的策略。医学肿瘤学家可以使用这些来增强对毒性的早期识别并促进有效管理，从而提高患者的治疗质量。

　　Dabrafenib 是几种 BRAF 激酶突变形式的抑制剂，trametinib 是 MEK1 和 MEK2 激活和激酶活性的可逆抑制剂。最初研究并批准两种化合物作为单一药物治疗BRAFV600E 突变的转移性黑色素瘤。与达卡巴嗪相比，达拉非尼显着增加了无进展生存期 (PFS)（中位数，5.1 个月与 2.7 个月；p< .0001），而曲美替尼与化疗相比显着增加了 PFS（中位数，4.8与 1.5 个月相比；p< .0001) 对于BRAFV600E 或 V600K 突变转移性黑色素瘤。

　　由于达拉非尼和曲美替尼影响 MAPK 通路中的不同靶点，因此与各自的单一疗法相比，联合治疗可能会改善结果。这一假设在两项针对不可切除或转移性BRAFV600E/K 突变型黑色素瘤患者的临床试验中得到证实，其中与达拉非尼加安慰剂或威罗非尼相比，达拉非尼加曲美替尼可显着改善 OS、PFS 和客观缓解率。

　　由于在 NSCLC 患者中也发现了BRAF突变，因此在多中心、II 期、非随机、多队列、开放标签 BRF113928 试验中研究了达拉非尼作为单一疗法和与曲美替尼联合治疗BRAFV600E 突变的转移性 NSCLC患者。入组需要经组织学证实的 IV 期BRAFV600E 突变型 NSCLC。患者被分为三个队列（A、B 和 C）。队列 A 招募了先前接受过治疗的患者 (n= 78) 接受每日两次 150 mg 达拉非尼单药治疗。队列 B（之前接受过治疗 [n= 57]）和队列 C（未接受过治疗 [n= 57]）和队列 C 中的患者n= 36]) 接受 dabrafenib 150 mg 每天两次加曲美替尼 2 mg 每天一次的联合治疗。主要终点是研究者评估的总体反应率，关键次要终点包括研究者评估的 PFS 和 OS 以及安全性。患者的中位年龄为 64-67 岁（范围为 28-85 岁）；大多数人的基线东部肿瘤协作组表现状态为 0 (27%) 或 1 (63%)。几乎所有参与者 (96%) 都患有腺癌，68% 是现在或以前吸烟者。

　　队列 A（中位随访，10.7 个月）的结果证明了dabrafenib单药治疗的临床活性，33% 的既往治疗患者报告部分缓解 (PR)，中位缓解持续时间为 9.6 个月（95% 置信区间[CI]，5.4-15.2 个月）。中位 PFS 和 OS 分别为 5.5 个月（95% CI，3.4-7.3 个月）和 12.7 个月（95% CI，7.3-16.9 个月）。

　　然而，正如在黑色素瘤患者中观察到的那样，与达拉非尼单药治疗相比，达拉非尼联合曲美替尼联合治疗可增强非小细胞肺癌患者的临床活性。在队列 B 中，66.7%（95% CI，52.9%–78.6%）既往接受过达拉非尼加曲美替尼治疗的BRAFV600E 突变型 NSCLC 患者获得缓解，其中 5% 获得完全缓解（CR），61% 获得 PR .中位 PFS 为 10.2 个月（95% CI，6.9-16.7 个月），中位 OS 为 18.2 个月（95% CI，14.3 个月至不可估计）。在队列 C 中未接受治疗的患者中观察到类似的结果；64% 的患者有反应（58% PR；6% CR），中位 PFS 为 10.9 个月（95% CI，7.0-16.6 个月）。在对队列 C 进行主要分析时，中位 OS 为 24.6 个月（95% CI，12.3 个月至不可估计），2 年 OS 为 51%。根据该试验的数据，该组合于 2017 年 6 月获得 FDA 批准。

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