前列腺癌对恩杂鲁胺和阿比特龙abiraterone的耐药性

　　由剪接变体7编码的雄激素受体同种型缺乏配体结合结构域，这是恩杂鲁胺和阿比特龙（abiraterone）的靶标，但仍作为转录因子具有组成型活性。我们假设在患有晚期前列腺癌的男性循环肿瘤细胞中检测到雄激素受体剪接变体 7 信使 RNA (AR-V7) 与对恩杂鲁胺和阿比特龙的耐药性有关。

　　尽管恩杂鲁胺和阿比特龙代表了转移性去势抵抗性前列腺癌治疗的突破，但大约 20% 至 40% 的患者对这些药物在前列腺特异性抗原 (PSA) 水平方面没有反应（即，它们具有原发性耐药）。在最初对恩杂鲁胺或阿比特龙有反应的患者中，几乎所有患者最终都会获得继发性耐药。对这两种药物的耐药性的一种合理解释可能涉及雄激素受体剪接变体的存在。这些选择性剪接变体编码一种截短的雄激素受体蛋白，该蛋白缺乏 C 端配体结合结构域，但保留了反式激活 N 端结构域。虽然得到的截短蛋白不能结合配体，但它们作为转录因子具有组成型活性并能够促进靶基因的活化。

　　因为恩杂鲁胺通过与雄激素受体的配体结合域的相互作用发挥其抗肿瘤活性，预计雄激素受体变体（缺乏配体结合域）编码的蛋白质的存在可能与恩杂鲁胺耐药。此外，该蛋白质不依赖配体，但仍具有组成性活性，预计其活性不会受到配体消耗剂（如阿比特龙）的抑制。虽然这些假设是通过临床前研究，支持1雄激素受体的临床意义在接受恩杂鲁胺或阿比特龙未知变种患者。

　　为了研究去势抵抗性前列腺癌中雄激素受体变异体的临床相关性，我们前瞻性地评估了接受恩杂鲁胺或阿比特龙治疗的患者循环肿瘤细胞中雄激素受体剪接变异体7信使 RNA (AR-V7)。尽管已经发现了多种雄激素受体变异体，但我们将重点放在 AR-V7 上，因为它是唯一已知的雄激素受体变异体，其编码可在临床标本中检测到的功能性蛋白质产物。

　　我们使用定量逆转录酶-聚合酶链反应测定来评估来自前瞻性登记的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的循环肿瘤细胞中的 AR-V7，这些患者正在开始使用恩杂鲁胺或阿比特龙进行治疗。我们检查了 AR-V7 状态（阳性与阴性）与前列腺特异性抗原 (PSA) 反应率（主要终点）、无 PSA 进展（无 PSA 进展生存）、临床或放射学无进展生存之间的关联，和总生存。

　　总共纳入了 31 名接受恩杂鲁胺治疗的患者和31名接受阿比特龙治疗的患者，其中分别有 39% 和 19% 在循环肿瘤细胞中检测到 AR-V7。在接受恩杂鲁胺治疗的男性中，AR-V7 阳性患者的 PSA 反应率低于 AR-V7 阴性患者（0% 对 53%，P = 0.004）和更短的 PSA 无进展生存期（中位，1.4 个月对 6.0月；P<0.001）、临床或放射学无进展生存期（中位数，2.1 个月与 6.1 个月；P<0.001）和总生存期（中位数，5.5 个月与未达到；P = 0.002）。同样，在接受阿比特龙治疗的男性中，AR-V7 阳性患者的 PSA 反应率低于 AR-V7 阴性患者（0% 对 68%，P = 0.004），PSA 无进展生存期更短（中位，1.3 个月对. 未达到；P<0.001)，临床或放射学无进展生存期（中位数，2.3 个月与未达到；P<0.001）和总生存期（中位数，10.6 个月与未达到，P = 0.006）。在调整全长雄激素受体信使 RNA 的表达后，AR-V7 检测与治疗抵抗之间的关联得以维持。

　　在去势抵抗性前列腺癌患者的循环肿瘤细胞中检测到 AR-V7 可能与对恩杂鲁胺和阿比特龙的耐药性有关。这些发现需要大规模的前瞻性验证。（由前列腺癌基金会和其他机构资助。更多关于阿比特龙的价格情况，详情可咨询下方微信。