奥希替尼/奥西替尼在真实世界的疗效

　　临床试验证明了奥希替尼（奥西替尼）的有效性和安全性；然而，真实世界的临床数据，特别是耐药性曲线，是有限的。在这里，我们研究了奥希替尼在现实世界中的疗效、安全性和耐药性。我们回顾了 2016 年 2 月至 2017 年 6 月期间开始使用奥希替尼的 T790M 突变阳性肺癌患者的医疗记录。还分析了获得奥希替尼耐药后获得的活检样本的分子病理数据。该研究包括 23 名中位年龄为 59 岁的患者。中位随访时间为 11.9 个月（IQR，4.7-15.8）。17 名（73.9%）患者达到客观缓解，22 名（95.7%）患者病情得到控制。中位无进展生存期 (PFS) 为 7.4 个月（95% CI，3.6-11.0）。除了一例肺炎外，不良事件很少。在经历疾病进展的 14 名患者中，10 名接受了再次活检。T790M 突变在 7 名患者（70%）中消失，1 名显示野生型转化。T790M 丢失组的 PFS 短于 T790M 持续组（4.4 个月与 7.7 个月）。两名小细胞转化患者对随后的化疗反应良好。一名患者发生了 C797S 突变，在吉西他滨和顺铂的两个周期后检测不到，接着是帕博利珠单抗的六个周期，此后患者对奥希替尼反应良好。总之，奥希替尼在现实世界实践中显示出与临床试验中观察到的结果相当的良好疗效和安全性。

　　奥希替尼（奥西替尼）在一项大型随机 3 期临床试验（AURA3 试验）中证明了其作为晚期 NSCLC 二线治疗的有效性和安全性，该试验显示，奥希替尼组的 PFS 优于培美曲塞和铂类双药化疗组（10.1对比 4.4 个月）。然而，使用这种新药需要重新活检以确定 T790M 突变的出现。考虑到再次活检的失败率可能高达 30%，即使成功的活检检测到 T790M 突变的存在，仍有大量患者不适合接受奥希替尼治疗。这促使启动了另一项大型随机 3 期临床试验，将奥希替尼与第一代 EGFR-TKI 作为 EGFR 突变肺癌的一线治疗进行比较（FLAURA 试验）。在该试验中，奥希替尼在 PFS（17.2 个月与 8.5 个月）方面显示出优于标准 EGFR-TKI 的疗效。根据结果，美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南将奥希替尼列为一线治疗选择，尤其是在 EGFR 突变肺癌患者中。目前正在等待有关该药物在现实世界中的有效性和安全性的确认数据。

　　尽管最初的效果令人印象深刻，但据报道，对奥希替尼的耐药性限制了该药物的疗效。为了克服对奥希替尼的耐药性，需要研究类似于用于克服对第一代和第二代 EGFR-TKI 耐药的方法，并且需要阐明癌细胞获得对奥希替尼耐药的机制。由于该药物仅在现实世界实践中可用数月，因此应在不久的将来发布有关奥希替尼耐药性的越来越多的数据。在此，我们展示了我们在奥西替尼方面的实际经验并定义了其耐药性。结果表明，在获得耐药性后重复活检有助于指导进一步的治疗策略。

　　本研究中确定的奥希替尼（奥西替尼）的疗效与先前报道的疗效相当，显示 ORR 为 73.9%，PFS 为 7.4 个月。除 1 例导致停药的严重肺炎病例外，奥希替尼显示出可控制的毒性特征，不良事件极少。目前的结果表明，在现实世界实践中，奥希替尼是 T790M 突变阳性 NSCLC 的有效且安全的治疗选择。

　　获得性耐药是与大多数靶向药物相关的不可避免的问题。在本研究中，大多数对奥希替尼反应良好的患者在 1 年内出现疾病进展。由于奥希替尼是一种相对较新上市的药物，预计对该药物产生耐药性的患者数量将迅速增长。因此，需要阐明抗性机制以设计克服这种抗性的策略。已经提出了几种对奥希替尼耐药的机制。新开发的 C797S 突变削弱了奥希替尼与 EGFR 的共价结合，是药物耐药的重要机制。这种突变会影响其他 EGFR 突变选择性抑制剂，如奥穆替尼、HKI-272 和 WZ4002。在我们小组之前的工作中，我们证实了一种新的第三代EGFR-TKI OBX1-012的无效性，其功效与奥希替尼控制具有del/T790M/C797S强制表达的Ba/F3细胞的功效相当或 L858R/T790M/C797S。

　　在本研究中，一名患者获得了具有持续致敏外显子 19 缺失和 T790M 突变的 C797S 突变。然而，在用吉西他滨和顺铂进行两个周期的全身化疗后，接着用六个周期的派姆单抗，C797S 突变变得无法检测到，而致敏外显子 19 缺失和 T790M 突变持续存在。用奥希替尼再治疗导致肿瘤消退。据我们所知，这是首例获得 C797S 突变的患者在全身治疗后恢复对奥希替尼的敏感性。程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 是派姆单抗和纳武单抗等免疫检查点抑制剂 (ICI) 的重要预测生物标志物，其高表达水平在 EGFR 突变组中出现的频率相对较低。然而，在本研究中，指定患者表现出高 PD-L1 表达，表明该患者对后续的pembrolizumab 治疗反应良好。此外，高肿瘤突变负荷 (TMB) 与对 ICI 的反应相关；因此，指定患者的高 TMB 表明存在异质性肿瘤群。尽管在本研究中仅针对 EGFR 突变评估了肿瘤群体的异质性，但系统治疗后对奥希替尼敏感性的恢复可能反映了异质性肿瘤群体的存在，该群体可以响应不同的药理学压力而改变。该病例强调需要在改变药物方案的同时监测 EGFR 突变肺癌的突变谱，这可能有助于确定适当的后续治疗。

　　总之，本回顾性观察研究表明，奥希替尼（奥西替尼）在真实世界实践中具有良好的临床活性和毒性特征，与临床试验中观察到的相当。在获得对奥希替尼的耐药性后重复活检对于设计后续治疗策略很重要。微信扫描下方二维码了解更