根据最近的一项研究，RETG810 溶剂前沿突变可能是药物赛尔帕替尼（selpercatinib）对选择性 RET 抑制产生耐药性的机制之一。RET 特异性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已显示出对RET融合或突变呈阳性的肿瘤的疗效，例如非小细胞肺癌 (NSCLC) 或甲状腺髓样癌 (MTC)。在一些患者中，已经报道了RET突变介导的对这些药物的耐药性；然而，这种抵抗的机制是未知的。
在这项研究中，研究人员希望分析对 RET 特异性 TKI 赛尔帕替尼（selpercatinib）产生初始反应后出现耐药性的患者的循环肿瘤 DNA 和组织。
其中一名KIF5B-RETNSCLC患者对赛尔帕替尼（selpercatinib）有显着的初始反应，但循环肿瘤 DNA 分析显示，在耐药之前，RET溶剂前沿中出现了RETG810R、G810S 和 G810C 突变。
研究人员写道：“死后活检研究报告了肿瘤内和肿瘤间异质性，在多个疾病位点包含 G810S、G810R 和 G810C 突变的不同疾病亚克隆表明 G810 残基的趋同进化导致了共同的耐药机制。”
在另一名CCDC6-RET融合阳性 NSCLC患者中也发现了RETG810 的获得性突变。此外，来自RET融合阳性 NSCLC 和RET突变型 MTC患者的血浆也显示出RETG810 的获得性突变。
还使用CCDC6-RET融合阳性 NSCLC患者来源的异种移植物对获得性耐药进行了临床前建模。用赛尔帕替尼（selpercatinib）治疗的五只动物中有四只在初始反应后出现肿瘤复发。新一代测序在 4 个复发肿瘤中的 3 个中鉴定出RETG810S 突变。
研究人员写道：“结构模型预测，这些突变在空间上阻碍了赛尔帕替尼（ selpercatinib）的结合，体外试验证实了抗 RET 多激酶抑制剂和选择性 RET TKI 的活性丧失。”
赛尔帕替尼（selpercatinib）是一种激酶抑制剂，可靶向具有 RET 激酶基因组改变的癌症。赛尔帕替尼（selpercatinib）的作用是抑制过度活跃的 RET 信号，这会导致某些癌症中不受控制的细胞生长。已在约 2% 的 NSCLC、10-20% 的乳头状癌和其他甲状腺癌以及约 60% 的甲状腺髓样癌中发现了 RET 激酶的基因组改变。
赛尔帕替尼（selpercatinib）是口服给药。在接受赛尔帕替尼（selpercatinib）治疗时，患者通常会与他们的医疗保健提供者安排会议。通常，将抽取血液以检查血细胞水平并监测某些器官系统的功能。患者还可能接受身体检查、扫描或其他措施，以评估副作用和对治疗的反应。
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