FGFR抑制剂厄达替尼erdafitinib的致癌特性和药理学敏感性

　　在癌症中经常观察到成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 基因改变，这表明抑制 FGFR 可能是患有这些病变的患者的一种有前途的治疗方法。识别预测性和药效学生物标志物以选择和监测最有可能对 FGFR 抑制产生反应的患者将是此类药物临床开发的关键。在癌细胞系和异种移植模型的分子注释面板中确定了对 FGFR 抑制的敏感性以及与 FGFR 通路激活状态的相关性。

　　在细胞系（体外和体内）中评估了响应 FGFR 抑制剂治疗的通路抑制）和来自接受 FGFR 抑制剂厄达替尼（erdafitinib）治疗的患者的样本。在一组非小细胞肺癌、乳腺、前列腺、卵巢、结肠直肠和黑色素瘤人类肿瘤组织样本中评估了 FGFR 畸变的频率。临床标本中存在的 FGFR 易位和基因扩增显示出与组成性途径激活相关的有效转化活性。表达这些 FGFR 激活突变体的肿瘤细胞对选择性 FGFR 抑制剂厄达替尼表现出敏感性，并导致 FGFR 磷酸化和下游信号转导的抑制。

　　临床上，接受厄达替尼的患者在肿瘤活检中显示 Erk 磷酸化降低和血清磷酸盐升高。在 I 期研究中，一名经过大量预处理的膀胱癌患者患有FGFR3–TACC3 易位在接受厄达替尼治疗时出现部分反应。这项临床前研究证实了药效学并确定了新的预测生物标志物，以抑制厄达替尼的 FGFR，并支持在 FGFR 基因改变患者中进一步临床评估该化合物。

　　最近在广泛的恶性细胞系中也观察到 FGFR 易位，包括胶质母细胞瘤、NSCLC、乳腺癌、膀胱癌和胆管癌；然而，它们在功能上基本上没有特征。FGFR2是第一个被发现在功能筛选中被染色体重排 (FGFR2-FRAG1)激活的家族成员，以识别骨肉瘤中的癌基因。最近，一个FGFR3在肺癌中报道–TACC3 易位。通常，FGFR 易位导致 FGFR 的组成型激活，这是由于 FGFR 激酶结构域与促进组成型受体二聚化的无关基因的 N 端部分融合。这种二聚化导致受体磷酸化和下游信号传导，导致致癌转化。

　　人类癌症中多个 FGFR 家族成员基因改变的鉴定突出了泛 FGFR 抑制作为多种恶性肿瘤的一种有前途的治疗方法。几种具有不同选择性和效力特征的小分子 FGFR 抑制剂，例如 brivanib、dovitinib、AZD-4547、NVP-BGJ398 和厄达替尼，正处于不同的临床开发阶段。

　　在这里，我们确定了分子注释的癌细胞系组对 FGFR 通路抑制的敏感性，评估了多种癌症的肿瘤组织样本中选择性 FGFR 改变的频率，并确认了厄达替尼治疗患者的临床标本中的通路抑制。这些分析揭示了多种恶性肿瘤和肿瘤细胞系中 FGFR 基因扩增的高频率。携带 FGFR 改变的细胞系依赖于存活的活性途径，因此对厄达替尼治疗敏感。我们还将这种表征扩展到最近在人类肿瘤中发现的FGFR2和FGFR3染色体重排，突出了这些融合的致癌效力及其对 FGFR 抑制的敏感性。现在厄达替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。