艾曲波帕eltrombopag的分子结构和作用机制

　　艾曲波帕（Eltrombopag）是一种小分子非肽激动剂，与 TPO 受体的近膜结构域（残基 H499）结合，导致通过 JAK/STAT、AKT 和 MAPK 通路进行信号传导，类似于 TPO 的信号传导机制。因为它与 H499 结合，所以艾曲波帕不与鼠 mpl 结合。该残基在小鼠中不保守，这意味着它对人类和非人类灵长类动物具有特异性。

　　艾曲波帕耐受性良好，副作用极小。艾曲波帕治疗减少了对伴随治疗和救援治疗使用的需求，并改善了与健康相关的生活质量。这项关键研究的结果导致 FDA 于 2008 年首次批准艾曲波帕用于成人 ITP 患者。随后的成人 3 期双盲、安慰剂对照研究表明，对于大多数慢性 ITP 患者（约 70% 至 80%），艾曲波帕可有效提高血小板计数和减少出血。本研究中对艾曲波帕的反应定义为血小板计数达到 50 至 400 × 109/L 在研究期间的任何评估点。

　　艾曲波帕是一种联苯腙，在结构上与内源性 TPO 不同。因此，艾曲波帕通过在跨膜域内结合以启动信号级联反应非竞争性激活 TPO 受体，从而导致巨核细胞的增殖和分化，并导致血小板数量增加。因为艾曲波帕与 c-mpl 上与内源性 TPO 不同的位点结合，所以艾曲波帕在 TPO 信号传导存在下的作用可能是累加的，正如在巨核细胞培养物中 TPO 平台浓度存在的情况下，额外的增殖所暗示的那样.

　　艾曲波帕在口服后主要排泄到粪便中，这表明主要的排泄器官是肝脏。一些研究表明肝脏摄取是由有机阴离子转运肽 1B1 (OATP1B1)介导的，肠道摄取可能部分由乳腺癌抗性蛋白介导。艾曲波帕主要通过 CYP1A2 和 CYP2C8 酶（形成单氧合产物）以及 UGT1A1 和 UGT1A3（形成葡糖苷酸结合物）代谢，尽管在人类中，大部分循环艾曲波帕以未改变的药物形式排出体外。这些特征可能有助于解释观察到的肝毒性（药物主要由肝脏代谢和清除）。

　　艾曲波帕在血细胞中的浓度约为血浆浓度的 50% 至 79%，血浆艾曲波帕与蛋白质高度结合 (>99%)。艾曲波帕更多信息可咨询下方微信。