在过去的十年中，靶向激酶抑制剂越来越多地用于治疗晚期甲状腺髓样癌 (MTC)。最近，高效的下一代选择性 RET 抑制剂已得到临床验证，而赛尔帕替尼(selpercatinib)最近已被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于晚期 MTC。高度选择性、强效的 RET 抑制剂的出现拓宽了RET突变癌症患者的治疗选择。
方法
我们报告了首例已发表的新辅助赛尔帕替尼（selperatinib）病例，随后对一名最初无法切除、广泛转移、RET突变的 MTC患者进行了手术，该患者接受了单一患者方案的治疗。
结果
在超过 50% 的 RECIST 反应后，患者接受了完整的手术切除，然后恢复使用 selpercatinib。在以稳定的转移性疾病开始治疗后（初始部分缓解后），他在 21 个月内保持局部无病；降钙素/CEA 继续下降。
结论：这种针对局部晚期 RET 突变 MTC 的新治疗策略值得在临床试验中进一步研究。
甲状腺髓样癌 (MTC) 是一种起源于甲状腺滤泡旁 C 细胞的神经内分泌恶性肿瘤，约占美国甲状腺恶性肿瘤的 1%-2%。MTC 可以是散发性 (80%) 或遗传性 (20%)，其遗传形式与多发性内分泌瘤 (MEN) 综合征、MEN2A 和 MEN2B 相关。几乎所有遗传性 MTC 患者都有RET种系突变。在大约 40%-50% 的病例中，散发性 MTC 与体细胞RET突变相关。MTC 患者的生存时间相当长，但在转移环境中迅速下降。对于 1、2、3 和 4 期疾病，十年生存率分别为 100%、93%、71% 和 21%。
在过去的十年中，靶向药物疗法越来越多地用于治疗 MTC。在 3 期试验的基础上，美国食品和药物管理局 (FDA) 于 2011 年批准了多激酶抑制剂 (MKI) vandetanib，并于 2012 年批准了 cabozantinib 用于治疗晚期进展性 MTC。对这些 MKI 的反应受限于次优的 RET 抑制和替代靶点的抑制。抑制替代靶点，特别是 VEGFR2，会产生脱靶毒性，从而限制患者可以耐受的剂量，并可能增加围手术期手术风险。
近年来，已经发现了高效选择性 RET 抑制剂（selpercatinib/LOXO-292、pralsetinib/BLU667）并随后进行了临床验证。它们的高选择性和有效的抗 RET 活性已在各种体外和体内模型中得到证实。12 项注册临床试验显示出高反应率和良好的副作用。与早期 MKI 相比，这些选择性 RET 抑制剂的 VEGFR 活性较低，因此围手术期可能更安全。Selpercatinib 于 2020 年 5 月被 FDA 批准用于治疗晚期RET突变的 MTC、晚期RET需要全身治疗的融合阳性甲状腺癌和 RET 融合阳性非小细胞肺癌。
在此，我们报告了一例最初无法切除的、广泛转移的、RET突变的甲状腺髓样癌患者，该患者在单患者临床方案中使用新辅助 selpercatinib/LOXO-292 进行了根治性手术治疗。对新辅助治疗 selpercatinib 的显着肿瘤反应使他的局部疾病可以切除，现在他开始新辅助治疗 21 个月，远处疾病稳定（部分反应后）继续治疗。这是RET突变型 MTC新辅助治疗中首次发表的 RET 特异性酪氨酸激酶抑制剂病例。
一名 20 岁的男性因持续性腹泻和体重减轻而去了外部机构，最终被诊断出患有垂体、颈部、纵隔、肺、肝脏和脊柱的广泛转移性疾病。他接受了垂体肿块切除术和纵隔肿块的核心活检，两者均与 MTC 相容。种系测试未发现RET突变。该患者随后在德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心寻求医疗护理。病理证实为 MTC 和血清癌胚抗原 (CEA) 和降钙素水平分别为 886 ng/mL（正常参考值：<3.8 ng/mL）和 12 356 pg/mL（正常参考值：<14.3 pg/mL）。
颈部和胸部对比增强 CT 扫描显示左侧大约 2 cm 的甲状腺肿瘤伴有非常大的（最大 5 cm）双侧中央、上纵隔和颈部外侧淋巴结肿大。除了涉及 T2、T3、T5、T8、T11 和 L4 椎体的硬化性脊柱转移之外，胸部、腹部和骨盆的 CT 扫描显示散在的肺和肝转移。软喉镜检查声带功能完好。
基因组分子检测表明体细胞RET删除 Y900_S904delinsP.经过多学科评估，得出的结论是患者不能通过手术切除。考虑到初次手术的发病率很高，包括可能会牺牲他的左侧喉返神经和膈神经。此外，考虑到左锁骨下动脉和其他主要颈部/纵隔血管的明显包裹，无法实现大体完全切除。在获得 FDA 批准和机构审查委员会 (IRB) 批准（德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心）后，他参加了一项新辅助口服 selpercatinib 的单患者方案，目的是根据反应进行手术。剂量修改和中断遵循规定的算法。使用不良事件通用术语标准 4.03 版对不良事件进行分级。使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 评估反应。
赛尔帕替尼（selpercatinib）4 个周期（每个周期约 28 天）后的再分期 CT 显示颈部、胸部和腹部的多室淋巴结和内脏转移有显着的间隔改善，而多灶性骨转移是稳定的。他接受了近 6 个周期（157 天）的新辅助 selpercatinib，每天两次口服 160 毫克，耐受性良好，仅有轻度转氨酶（1 级），不需要减少剂量。这是观察到的唯一不良事件。多学科肿瘤委员会对患者进行了讨论，共识是为患者提供手术以巩固新辅助治疗的效果，目标是最大限度地长期局部控制。服用 selpercatinib 3 天后，进行了手术，包括甲状腺全切除术、双侧中央室清扫术、双侧侧颈清扫术（第 2、3、4 和 5b 级）和正中胸骨切开术并双侧上纵隔清扫术。术中，与新辅助治疗相关的整个颈部都有明显的组织纤维化，双侧中央隔室、侧颈部和上纵隔中存在残留的淋巴结病灶。实现了所有疾病的大体切除（R1 切除）。保留喉返神经和甲状旁腺，患者术后恢复良好，住院5天，无并发症。
手术后，在手术后 9 天恢复使用赛尔帕替尼（selperatinib）治疗。在接下来的 18 个月中，连续影像学研究表明，在继续使用spercatinib的同时，远处转移部位的稳定性，并且他的结构保持不变，没有局部疾病的证据。降钙素和 CEA 水平持续下降，在最后一次随访时，降钙素和 CEA 水平分别为 308 pg/mL 和 106 ng/mL。微信扫描下方二维码了解更多：
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