骨髓纤维化是一种 BCR-ABL1 阴性的骨髓增殖性肿瘤，其特征是贫血、进行性脾肿大、髓外造血、骨髓纤维化、全身症状、白血病进展和生存期缩短。Janus 激酶/信号转导和转录激活因子 (JAK-STAT) 通路和其他下游细胞通路的组成性激活导致骨髓增殖、促炎细胞因子表达和骨髓重塑。移植是骨髓纤维化的唯一治愈选择，但高发病率和死亡率限制了资格。已经开发了几种预后模型以促进治疗决策。直到最近 Fedratinib（一种 JAK2 抑制剂）获得批准，鲁索替尼（ruxolitinib）是唯一可用于治疗中高危骨髓纤维化的 JAK 抑制剂。鲁索替尼在几乎所有接受治疗的患者中都会在一定程度上减轻脾肿大；然而，由于剂量依赖性药物相关的血细胞减少症，许多患者不能耐受鲁索替尼，即使初始反应良好的患者也经常在治疗 2-3 年后对鲁索替尼产生耐药性。
目前，鲁索替尼尚无共识定义失败。在fedratinib获批之前，克服鲁索替尼耐药或不耐受的策略主要是继续鲁索替尼治疗的不同方法，包括剂量调整和鲁索替尼再激发。Fedratinib 和其他两种处于临床开发后期阶段的 JAK2 抑制剂，pacritinib 和 momelotinib，已被证明可以诱导先前接受过鲁索替尼治疗的患者的临床反应并改善症状。Fedratinib 可诱导强烈的脾脏反应，而 pacritinib 和 momelotinib 可能对严重血细胞减少症患者具有优先活性。此处回顾了改善鲁索替尼耐药或不耐受的策略，以及在接受鲁索替尼治疗后接受二线 JAK 抑制剂的骨髓纤维化患者的临床试验结果。
直到最近，鲁索替尼复发或难治，或不能耐受该药物的患者还没有其他获批的治疗选择，克服鲁索替尼失败的策略主要是继续鲁索替尼治疗的不同方法，包括鲁索替尼剂量调整和鲁索替尼后重新激发。给药中断期。此外，一些数据表明，在鲁索替尼失败（主要失败或反应丧失）的情况下进行移植与更差的结果相关。然而，对于无反应、失去反应或不能耐受鲁索替尼的患者，现在有另一种选择。在2019年八月，美国食品和药物管理局（FDA）批准fedratinib（INREBIC®)，一种 JAK2 的口服选择性抑制剂，用于治疗患有中度 2 风险或高风险原发性或继发性（PV 后或 ET 后）MF 的成年患者，包括以前接受过鲁索替尼治疗的患者。
目前没有关于鲁索替尼失败的共识定义。被描述为“治疗失败的异质性”可能包括原发性耐药（幸运的是这种情况似乎很少见）、初始反应的丧失、对药物的不耐受或治疗期间疾病进展，所有这些都可能是与鲁索替尼剂量相关。在先前暴露于鲁索替尼的患者中进行的二线 JAK 抑制剂治疗研究使用了不同的鲁索替尼失败定义来满足临床试验资格。如下文进一步详细描述，在先前接受过鲁索替尼治疗的中危或高危 MF 患者中，fedratinib 的单臂 II 期 JAKARTA2 研究中的鲁索替尼耐药或不耐受是基于研究者的判断有限的先前鲁索替尼暴露 。
在 PERSIST-2 研究中，帕克替尼（一种 JAK2/FLT3 抑制剂）与最佳可用疗法 (BAT)的 PERSIST-2 研究中没有关于先前鲁索替尼（或其他 JAK 抑制剂）暴露程度或鲁索替尼治疗结果的信息报告] 和 III 期 SIMPLIFY-2 研究中的资格标准，该研究将莫罗替尼（一种双重 JAK1/JAK2 抑制剂）与 BAT 限制性纳入在先前或当前鲁索替尼治疗期间经历毒性的 MF 患者。到目前为止，尚不清楚停用鲁索替尼的原因是否会影响后续 MF 治疗的结果，但这可能是影响患者预后和后续治疗选择的一个重要方面 。鲁索替尼更多信息可咨询下方微信。
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