简介：多年来，KRAS突变一直被认为是不可成药的。最近，新的KRASG12C抑制剂，如索拓西布和阿达格拉西，正在临床试验中开发，并在转移性NSCLC中显示出有希望的结果。
然而，强烈预期获得性耐药性将限制其临床应用。在这项研究中，我们开发了KRASG12C癌症的体外模型，该模型源自针对sotorasib和adagrasib的抗性克隆，并寻找继发性KRAS突变作为靶向抗性机制，以开发克服这种抗性的可能策略。
方法：我们将KRASG12C转导的Ba/F3细胞在N-乙基-N-亚硝基脲存在下长期暴露于索拓西布或阿达格拉西，并寻找继发性KRAS突变。还研究了克服阻力的策略。
结果：我们产生了142个对sotorasib或adagrasib具有抗性的Ba/F3克隆，其中124个（87%）具有继发性KRAS突变。有12种不同的继发KRAS突变。Y96D和Y96S对两种抑制剂均具有抗性。新型SOS1抑制剂BI-3406和曲美替尼的组合对这种耐药性具有强效活性。
尽管对索拓西布具有高度耐药性的G13D、R68M、A59S和A59T仍对阿达格拉西敏感，但Q99L对阿达格拉西具有抗药性，但对索拓西布敏感。
结论：我们在体外鉴定了许多导致对sotorasib、adagrasib或两者耐药的继发性KRAS突变。这两种抑制剂的不同活性取决于次级突变，表明在某些情况下可以顺序使用。此外，改用BI-3406加曲美替尼可能是克服继发性Y96D和Y96S突变引起的获得性耐药的有用策略。详情请扫码咨询：
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